203100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal helyettesített kinolin-karbonsavak előállítására
11 HU 203 100 B 12 15. példa l-Ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-[6-(5,6,7,8- -lelrahidro-1,6-naftiridin)]-kinolin-3-karbonsav 2,5 g (18,6 mmól) 5,6,7,8-tctrahidio-l,6-naftiridin és 2,5 g (9,4 mmól) 1 -ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 25 ml piridinnel készült elegyét 3 órán át 85 ‘C hőmérsékleten tartjuk. Utána a kivált csapadékot kiszűrjük, és kloroformmal mossuk. A nyers terméket dimetil-formamidból átkristályosítva szilárd anyag formájában 1,9 g (5,0 mmól, hozam: 53%) cím szerinti vegyületet kapunk. 16. példa l-Ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-[6-(5,6,7,8- -tetrahidro-1,6-nqftiridin )]-l ,8-naftiridin -3-karbonsav 402 mg (3 mmól) 5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin és 282 mg (1 mmól) 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidn>4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav 5 ml piridinnel készült elegyét 5 órán át 80 *C hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióclegyet lehűtjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük, majd kloroformmal és dietil-éterrel bőven kimossuk. A szűrletet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk, majd a szilárd részeket kiszűrjük és oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 99 :1 arányú elegyét használjuk. Ily módon majdnem fehér színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket acetonitrilből átkristályosítva 110 mg (0,29 mmól, hozam: 29%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 264 ‘C. 17. példa 9-Fluor-2J-dihidro-3-metil-7-oxo-10-[6-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-nqftiridin )]-7H -pirido[ 12 J-d,e]-l ,4-benzoxazin-6-karbonsav 402 mg (3 mmól) 5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin és 281 mg (1 mmól) 9,10-difluor-2,3-dihidro-3-metiI-7- -oxo-7H-pirido[l,2,3-d,e]-l,4-benzoxazin-6-karbonsav 5 ml dimctil-szulfoxiddal készült elegyét 18 órán át 80 *C hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióelegyet vízre öntjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletet kloroformmal kétszer kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egyesítjük a vízreöntés után kiszűrt csapadékkal, és az egyesített nyersterméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluensként először kloroformot, majd kloroform és metanol 99: 1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott anyagot a szükséges legkisebb mennyiségű kloroformból átkristályosítjuk, ily módon 21 mg (0,05 mmól, hozam: 5%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 254-255 ‘C. 18. példa 6-Fluor-l,4-dihidro-l-metil-4-oxo-7-[6-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin)]-kinolin-3-karbonsav 295 mg (1,75 mmól) 5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-hidroklorid, 239 mg (1 mmól) 6,7-difluor-í ,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 533 mg (3,5 mmól) l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én 5 ml piridinnel készült elegyét 1 órán át 80 ‘C hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, kloroformmal és dietil-éterrel kimossuk és megszárítjuk. Ezután a kapott terméket egyszer izopropanolból, és utána egyszer dimetil-szulfoxidból átkristályosítjuk, ily módon 75 mg (0,21 mmól, hozam: 21%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 305 'C. 19. példa 6-Fluor-l ,4-dihidro-l-metil-amino-4-oxo-7-[6--(5,6,7,8-teirahidro-l ,6-naftiridin)]-lánolin-3-karbonsav 268 mg (2 mmól) 5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin és 254 mg (1 mmól) 6,7-diíluor-l,4-dihidro-l-metil-amino-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 3 ml piridinnel készült oldatát 18 órán át 80 ‘C hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, kloroformmal és dietil-éterrel alaposan kimossuk, majd dimetil-szulfoxidból átkristályosítjuk. Dy módon 280 mg (0,76 mmól, hozam: 76%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 275 'C. 20. példa 6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-7-[6--(5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin)]-kinolin-3-karbonsav 268 mg (2 mmól) 5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin és 319 mg (1 mmól) 6,7-difluor-l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 3 ml piridinnel készült oldatát először 4 órán át 80 *C hőmérsékleten, majd további 16 órán át 60 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a kivált anyagot kiszűrjük, és kloroformmal mossuk. A szűrletet kloroformmal meghígítjuk és vízzel, majd 1 normál sósavval mossuk. Az egyesített, vizes mosófolyadékot nátrium-hidrogén-karbonátlal kezeljük, és kloroformmal visszarázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilíáljuk. Az így kapott, majdnem fehér színű, szilárd anyagot egyesítjük a reakcióelegyből kiszűrt csapadékkal, és etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 110 mg (0,25 mmól, hozam: 25%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 254-255 *C. 21. példa l-Etil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-[6-(5,6,7$-tetrahidro-1,6-naftiridin)]-kinolin-3 -karbonsav 300 mg (2,24 mmól) 5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin és 300mg(1,25 mmól) l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 5 ml piridinnel készült elegyét 90 órán át 80 'C hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióelegyet 100 ml kloroformmal hígítjuk, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Az így kapott szilárd anyagot feloldjuk 100 ml kloroformban, és az oldatot 1 normál sósavval kirázzuk. Ezután a vizes rész pH-ját telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-re állítjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 65 mg (0,17 mmól, hozam: 14%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 224-225 "C. 22. példa 6-Fluor-l-(2-fluor-etil)-l ,4-dihidro-4-oxo-7- -[6-(5,6,7,8-tetrahidro-l ,6-naftiridin)]-kinolin-3 -karbonsav 300 mg (2,24 mmól) 5,6,7,8-tetrahidro-l ,6-naftiridin és 325 mg (1,2 mmól) 6,7-difluor-l-(2-fluor-elil)-l,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 3 ml piridinnel készült elegyét 18 órán át 90 "C hőmérsékleten tartjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
