203100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal helyettesített kinolin-karbonsavak előállítására
21 HU 203 100 B 22 c) lépés 2-Etil-amino-4 ,5 ,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c Jpiridin 0,20 g (1,17 mmól) 2-etil-amino-4-(2-amino-etil)-tiazol és 0,02 ml (0,35 mmól) ecetsav 15 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,095 ml 37%-os, vizes formaldehid-oldatot (1,17 mmól). A reakcióelegyet negyed órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, cluensként kloroform, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 89:10:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 0,105 g (0,57 mmól, hozam: 49%) cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 7,22 (bt, J = 5 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,88 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H). 32. példa a) lépés 5-Acetil-2-guanidino-4^,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4- -cJpiridin 4,735 g (40 mmól) amino-imino-mctil-tiokarbamid 40 ml etanollal készült szuszpenziójához 70 ‘C hőmérsékleten hozzáadunk 12,09 g (40 mmól) N-acetil-3- -bróm-4-piperidon-hidrobromidot. A beadagolás után a reakcióelegyet 48 órán át 40 *C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 1,6 g (40 mmól) nátrium-hidroxidot, és az elegyet további 72 órán át 40 'C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, és az olajos nyersterméket oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 89 : 10 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 822 mg (3,4 mmól, hozam: 9%) cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d«), delta: 6,84 (bs, 4H), 4,50 és 4,46 (bs, 2H), 3,72 (m, 2H), 2,63 és 2,51 (bs, 2H), 2,11 és 2,06 (s, 3H). b) lépés 2-Guanidino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazoloí5,4-c Jpiridin 232,4 mg (0,971 mmól) 5-acetil-2-guanidino-4,5,6,7- -tetrahidro-tiazoIo[5,4-c]piridin és 7 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 1,98 ml 1,46 mólos, vizes nátrium-hidroxid-oldatot (2,9 mmól). A reakcióelegyet 72 órán át 81 *C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 89:10:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj fámájában 129,9 mg (0,66 mmól, hozam: 68%) cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d*,), delta: 6,75 (bs, 5H), 3,64 (bs, 2H), 2,93 (bs, 2H), 2,43 (bs, 2H). 33. példa a) lépés 5-Acetil-2-me til-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c Jpiridin 5,0 g (16,6 mmól) N-acetil-3-bróm-4-piperidon-hidrobromid 160 ml acetonnal készült elegyéhez 60 'C hőmérsékleten hozzáadunk 2,31 ml (33,1 mmól) trictil-amint és 1,24 g (16,6 mmól) tioacctamidot. A reakcióelegyet 24 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. Az így kapott sárga színű, szilárd anyagot kiszűrjük. Az így kapott sárga színű, szilárd anyagot oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 89:10:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárga színű olaj formájában 995 mg (5,1 mmól, hozam: 31%) cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR-spcktrum (DMSO-d*), delta: 4,68 és 4,64 (bs, 2H), 3,74 (m, 2H), 2,82 és 2,69 (m, 2H), 2,13 és 2,09 (s, 3H). b) lépés 2-Metil-4 ,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c] piridin 990,4 mg (5,05 mmól) 5-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridint feloldunk 23 ml etanolban, és az oldathoz hozzáadjuk 0,12 g (3 mmól) nálrium-hidroxid 3,3 ml vízzel készült oldatát. A kapott oldatot 40 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk további 1,01 g (25 mmól) nátrium-hidroxidot, és az elegyet további 32 órán át forraljuk. Ezt követően az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a vizes maradékot diklór-metánnal háromszor kirázzuk. A vizes részt kálium-szulfáton megkötjük, és a sókat metanollal kimossuk. Az egyesített szerves részekről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott sárga színű olajat oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 89 : 10 :1 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárgás színű, szilárd anyag formájában 311 mg (2,0 mmól, hozam: 40%) cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR-spektrum (DMSO-dú, delta: 3,83 (s, 2H), 2,97 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,60 (m, 5H). 34. példa 4J,6,7-Tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2(l/{)-on 5,54 g (72,8 mmól) ammónium-tiocianát és 450 ml víz elegyét 80 ”C hőmérsékletre melegítjük, majd 3 óra alatt hozzácsepegtetjük 20,0 g (66,2 mmól) N-acetil-3- -bróm-4-piperidon-hidrobromid 200 ml vízzel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 16 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük, majd a nyers N-acetil-3-tiocianáto-4- -piperidont tartalmazó oldathoz hozzáadunk 6 ml tömény (12 mólos) sósavat (93 mmól), és a megsavanyított elegyet 2 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet fagyasztva szárítjuk, utána a maradékot feloldjuk metanolban, és az oldatlan részeket kiszűrjük. A kiszűrt csapadékot oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 89:10:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,60 g (3,8 mmól, hozam: 6%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 208 *C (bomlik). ‘H-NMR-spektrum (DMSO-dj, delta: 3,40 (m, 2H), 3,30 (vbs, 1H), 2,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,20 (m, 2H). 35. példa a) lépés 2-[(Dimetil-amino)-metilén]-l-trifenil-metil-4-piperidon 1,75 ml metoxi-bisz-(dimetil-amino)-metánhoz hozzáadunk 0,239 g (0,70 mmól) l-trifenil-metil-4-piperidont, és a reakcióelegyet 16 órán át 50 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután az illékony részeket csökkentett nyo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
