203100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal helyettesített kinolin-karbonsavak előállítására
1 HU 203 100 B 2 A jelen találmány tárgya eljárás 1 -helyettesített-6-fluor-7-heterociklusos-l,4-dihidro-kinolin-(vagy dihidro- - nafüridin)-4-on-karbonsavak, ezek prodrug-származékai (az élő szervezetben a kívánt hatóanyaggá átalakuló származékai), továbbá gyógyászadlag elfogadható savaddíciős vagy bázisokkal képzett sói előállítására. Ezek a vegyületek baktériumellenes hatással rendelkeznek. TObb amerikai szabadalmi leírás ismertet baktériumellenes hatású l-helyettesített-6-fluor-(vagy 6,8- -difluor)-7-heterociklusos-l,4-dihidro-4-kinolon-karbonsavakat. A4 146 719. számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő vegyületekben a 7-es helyzetű helyettesítő egy gyűrűs aminból leszármaztatható csoport, mint például piperazinilcsoport vagy pirrolidinilcsoport; a 4 530 930. számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban tárgyalt vegyületek 7-es helyzetéhez egy 1-imidazolil-csoport kapcsolódik, a 4 636 506. számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek 7-es helyzetű helyettesítője 6-kinolil-csoport, és a 4 382 892. számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás tárgyát képező vegyületekben a 7-es helyettesítő egy gyűrűs aminből leszármaztatható csoport, például pirrolidinil-csoport vagy piperidinilcsoport. A kinolonváz 7-es helyettesítőjeként telített biciklusos (kétgyűrűs) csoportot ad meg az 59 204 194. számon közzétett japán szabadalmi bejelentés, amelyben 7-diazabiciklo-aUcán-helyettesítést találunk. A jelen találmány szerinti vegyületek 7-es helyzetű helyettesítője kétgyűrűs csoport, amelynek egyik gyűrűje teh'tett, míg a másik gyűrű telítetlen. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol A jelentése mctincsoport vagy fluor-metin-csoport, és Y 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, halogén-fenil-, 1-4 szénatomos alkilamino- vagy halogén-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, és R2 (o), (c) vagy (k) általános képletű csoport, ahol Q jelentése kénatom vagy -NH- csoport, R5 hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, piridil-amino-, fenil-amino-, di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy (NH2)2-C=N- csoport, vagy A jelentése nitrogénatom, Y 3-5 szénatomos cikioalkilcsoport és R2 (c) általános képletű csoport, vagy A és Y együttesen (a) általános képletű csoportot alkot, ahol R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R2 (o) vagy (c) általános képletű csoport, ahol Q jelentése kénatom és R5 aminocsoport, l,4-dihidro-4-kinolon-3-karbonsavak és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására. Előnyösek a találmány szerinti azon (I) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése etilcsoport, 2-fluor-etil-csoport, ciklopropilcsoport, p-fluor-fenil-csoport, továbbá ahol A jelentése metincsoport. A találmány szerinti különösen előnyös vegyületek az alábbiak: 7-[5-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridil)]-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinohn-3-karbonsav, 7-[5-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tíazolo[5,4-c]piridil)] -1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[5-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-[5-(2-(3-piridil)-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridil)]-kinolin-3-karbonsav, l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[6-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin)]-kinoIin-3-karbonsav, 1- ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-[6-(5,6,7,8- -tetrahidro-1,6-naftiridin)]-kinolin-3-karbonsav, 7-[6-(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]-pirimidil)]-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-[6-(5,6,7,8- -tetrahidro-1,6-naftiridin)]-1,8-naftiridin-3-karbonsav, 9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-10-[6-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin)] -7H-pirido[ 1 ,2,3-de] -1,4-benzoxazin-64carbonsav, 6-fluor-1 -metil-amino-1,4-dihidro-4-oxo-7-[6-(5,6,7,8- -tetrahidro-1,6-naftiridin)]-kinolin-3-karbonsav, 6-fluor-1 -(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-7-[6- -(5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin)]-kinolin-3-karbonsav, és 6-fluor-1 -(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxo-7-[6- -(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin)]-kinolin-3-karbonsav, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós vagy bázisokkal képzett sói. A találmány szerinti vegyületekből olyan baktériumellenes hatású gyógyászati készítmények állíthatók elő, amelyek valamely (I) általános képletű vegyületeknek a baktériumellenes hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. Előnyösek és különösen előnyösek azon készítmények, amelyek a fentiekben előnyösként vagy különösen előnyösként megadott (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák. A jelen találmány szerinti vegyületekkel és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekkel baktériumok által kiváltott fertőzéseket és betegségeket kezelhetünk, e célból a bakteriális fertőzésben szenvedő egyednek egy (I) általános képletű vegyületnek baktériumelleneshatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk. A jelen leírásban és az igénypontokban a „halogénatom” fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Az alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Az R5 szubsztituensben szereplő piridilcsoport lehet 2- piridil-csoport, 3-piridil-csoport vagy 4-piridil-csoport, és előnyösen 3-piridil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű, ahol R1, Y és A jelentése a fenti, és L jelentése egy lehasadó csoport, vegyületet egy R2H általános képletű, ahol R2 jelentése a fenti, aminnal reagál tatunk. Az L helyén szereplő lehasadó csoport lehet halogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-csoport. Alkalmas lehasadó csoportok például a fluor5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
