203100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal helyettesített kinolin-karbonsavak előállítására
3 HU 203 100 B 4 atom, klóratom, metil-szulfonil-csoport és az etil-szulfonil-csoport. Abban az esetben, ha az R2 csoport aminocsoportot vagy alkil-amino-csoportot tartalmaz, akkor ezeket megvédhetjük, hogy ezáltal a reakció körülményei között lényegében semlegessé tegyük ókét. Alkalmas védőcsoportok például a következők: karbonsavakból leszármaztatható csoportok, például formilcsoport, acetilcsoport vagy trifl uor-aceti lesöpört; alkoxi-karbonil-csoportok, mint például etoxi-karbonil-csoport, tercier-butoxi-karbonil-csoport, ß,ß,ß-triklör-etoxi-karbonil-csoport vagy ß-jöd-etoxi-karbonil-csoport; ariloxi-karbonil-csoportok, mint például benziloxi-karbonil-csoport, p-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport vagy fenoxi-karbonil-csoport; szililcsoportok, mint például trimctil-szilil-csoport; tritilcsoport; tetrahidro-piranil-csoport; viniloxi-karbonil-csoport;o-nitro-fenil-szulfenil-csoport;difenil-foszfinil-csoport; p-toluol-szulfonil-csoport vagy benzilcsoport. A reakció lejátszódása után a védőcsoportot a szakemberek előtt ismert módszerekkel lehasítjuk. így például az etoxi-karbonil-csoportot savval vagy bázissal végzett hidrolízis útján, a tritilcsoportot pedig hidrogenolízis útján távolíthatjuk el. A (II) általános képletű vegyület és az R2H általános képletű amin a fentiekben ismertetett reakcióját elvégezhetjük valamely oldószerben vagy anélkül, előnyösen magas hőmérsékleten, a reakció teljessé tételéhez szükséges reakcióidővel. Alkalmas oldószerek a reakció körülményei között semleges oldószerek, mint például az acetonitril, tetrahidrofurán, etanol, kloroform, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, piridin, pikolin és a víz. Használhatjuk oldószerek elegyeit is. A reakció hőmérséklete célszerűen körülbelül 20 'C és körülbelül 150 ’C között van. A reakciót valamely savmegkötő szer, például egy alkálifém vagy alkáli-földfém karbonátja vagy hidrogén-karbonátja, vagy egy tercier amin, mint például trietil-amin, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én, piridin vagy pikolin jelenlétében végezhetjük. A kiindulási (II) általános képletű vegyületek, valamint az R2H általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert kiindulási anyagokból az alábbiakban leírt módon, a szokásos, önmagában ismert módszerekkel előállíthatok. 5,6,7,8-Tetrahidro-naftiridinek A (III) képletű, 5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridineket úgy állíthatjuk elő, hogy 4-amino-piridint Paudler és Kress módszere szerint (J. Chem. Comm., 1967, 3) nitro-benzol és füstölgő kénsav elegyében glicerinnel reagáltatunk. Az így kapott 1,6-naftiridint benzil-bromiddal reagáltatva a 6-os helyzetben kvatemerezett sóhoz jutunk, amelynek nátrium-bór-hidriddcl végzett redukciója az N-benzil-tetrahidro-naftiridinhez vezet. Ezt a köztiterméket csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénnel debenzilezve a (III) képletű vegyülethez jutunk. 4^ ,6,7-Tetrahidro-tiazolo[5,4-cJpiridinek A (XXVIII) általános képletű, ahol R5 jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban a fentiekben megadott, 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridineket az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő. Az R5 helyén aminocsoportot, di-(l—4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino-csoportot, fenil-amino-csoportot, piridil-amino-csoportot vagy (H2N)2C=N képletű guanidinocsoportot tartalmazó (XXVIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy először metil-vinil-ketont ftálimiddel reagáltatunk, és a kapott terméket megbrómozzuk, ily módon l-bróm-4-ftálimido-2-butanont kapunk. Ezt a ketont egy R’QSjNHi általános képletű, ahol R5 jelentése a fenti, tiokarbamiddal reagáltatjuk, és így egy (XXIX) általános képletű, ahol Phth jelentése ftáiimidocsoport, tiazol-származékhoz jutunk. Erről a (XXIX) általános képletű tiazol-származékról a védőcsoportot lehasítjuk, és a kapott vegyületet formaldehiddel gyűrűbe zárjuk. Ily módon a kívánt tiazolo-piridinhez jutunk. Az R5 helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot tartalmazó (XXVIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő R5C(S)NH2 általános képletű, ahol R5 jelentése a jelen bekezdés elején megadott, tioamidokal a (XXX) általános képletű, ahol R6 jelentése egy nitrogén-védőcsoport, például acetilcsoport, a-bróm-ketonokkal reagáltatjuk. A védőcsoport lehasítása útján ezután a kívánt tiazolo-piridinekhez jutunk. Abban az esetben, ha Rs jelentése aminocsoporttal helyettesített és 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino-csoporttal helyettesített és 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor a tiazolgyűrűhöz vezető gyűrűzárás előtt az aminocsoportot célszerű egy acilcsoporttal megvédeni. A gyűrűzárás után az acilcsoportot savas vagy bázikus körülmények között hasíthatjuk le. Az R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XXVIII) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy az N-acetil-3-tiocianáto4-piperidont savas körülmények között gyűrűbe zárjuk. Tetrahidro-pirido-pirimidinek A (XXXV) képletű-ahol X, m és p jelentése az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban a fentiekben megadott - 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidint olyan 4-piperidonból kiindulva állíthatjuk elő, amelynek nitrogénatomja egy alkalmas nitrogén-védőcsoporttal, például acetilcsoporttal védett formában van. így az N-védett 4-piperidont CH3OCH[N(CH3)2]2 képletű metoxi-bisz-(dimetil-amino)-metánnal reagáltatjuk, és a kapott enamint a H2NC(NH)NH2 képletű amidinnel reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sói fémekkel vagy aminokkal képzett sók. A kationként használható, alkalmas fémek például az alkálifémek, mint például a nátrium és kálium, valamint az alkáli-földfémek, mint például a magnézium és a kalcium. A sóképzéshez felhasználható, alkalmas aminok például az N,N-dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, kolin, dietanol-amin, etilén-diamin, N-metil-glükamin és a prokain. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
