203094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-dioxid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 094 B 2 A találmány tárgya eljárás új (I) és (II) általános képlett! 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid új oxi-etil-származékai előállítására, amelyek kemoterápiás tulajdonságaik alapján gyógyszer-prekurcorok (a továbbiakban: prodrugok). A múltban különböző kísérletek történtek új és jobb gyulladásgátló anyagok előállítására. Ezek a próbálkozások zömükben különböző szteroid-vegyületek (pl. a kortikoszteroidok) és savas jellegű nem-szteroidok (pl. a fenil-butazon, indometacin stb., ideértve a piroxikámot is) szintézisére és vizsgálatára irányultak. A piroxikám a gyulladásgátlő és fájdalomcsillapító hatású N-heteroaril-4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l.l-dioxidok (más néven oxikámok) osztályának egyik tagja, amelyeket a 3 591584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek és igényelnek; pontos megnevezése: 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l.l-dioxid. Más, ilyen típusú anyagokat ismertetnek a következő helyek: 3 787 324; 3 822 258; 4180 662 és 4 376 768 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; 2 756 113 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat és a 138 223 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés. A4 434 164 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás közelebbről a 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid etiléndiamin-, monoetanolamin- és dietanolamin-sóját ismerteti és igényli; ezek különösen értékesek, gyógyászatban adagolható formákban, nem-szteroid gyógyszerekként fájdalmas gyulladásos betegségek kezelésére (amilyen pl. a reumás ízületi gyulladás), mivel kristályos, nem higroszkópos, gyorsan oldódó és magas vízoldhatóságú szilárd anyagok. A4 309 427 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H- - l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid és a 4-hidroxi-2-metil-N-(6-metil-2-piridinil)-2H-1,2-benz.otiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid új acil-származékait, pl. enol-észtereit ismerteti, amelyek nem-szteroid gyógyszerként különböző gyulladásos betegségek (ideértve a bőrbetegségeket is) enyhítésére alkalmazhatók, különösen a helyileg való alkalmazás esetében. A javított tulajdonságokkal rendelkező gyulladásgátló és fájdalomcsillapító anyagokra irányuló kutatás azonban folytatódik, olyan gyulladásgátló hatású anyagok kifejlesztésére, amelyek orálisan adagolhatók. Ilyen vonatkozásban figyelemre méltó, hogy míg a korábban leírt, a 3 892 740 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti enolos oxikám-(rövidszénláncú)-alkil-észterek nem rendelkeznek lényeges méretű gyulladásgátló hatással, a 4 551 452 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás által újabban tárgyalt enolos oxikám-oxialkil-éterek - amelyek gyulladásgátló hatásúak - esetében az oxialkil-maradék korlátozott jelentésű [-CHj-O-, -CH(CH3}-0- vagy -CH(C6H5)-0-]. Ennek eredményeként kevés információ áll rendelkezésre - vagy ilyen információ egyáltalán nincs - arra vonatkozóan, hogy más, hasonló oxialkil-éterek milyen hatásúak és különösen azt illetően, hogy hogyan viselkednek azok a vegyülctek, mint a megfelelő enolos oxikám-(rövidszénláncú)-oxialkil- - éterek, amelyekben az alkil-maradék kizárólag egyenes láncú. A találmány szerint megállapítottuk, hogy a 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid egyes új oxi-etil-származékai és több más, közeli rokonságot mutató ismert oxikám felhasználható a terápiában, az ismert gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatású oxikámok prodrug alakjaként. Következésképp a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a terápiában mint nem-szteroid gyógyszerek, fájdalmas gyulladásos állapotok enyhítésére, amilyeneket pl. a reumás ízületi gyulladás vált ki. A találmány szerinti új vegyületek az (I) vagy a (II) általános képlettel írhatók le; ezekben R[ jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport A találmány szerinti vegyületek a terápiában azoknak az ismert gyulladásgátló és fájdalomcsillapító oxikámoknak a prodrug alakjaiként használhatók fel, amelyekből leszármaztalhatók. A prodrug kifejezés, ilyen összefüggésben használva, olyan vegyületeket jelöl, amelyek gyógyszer-prekurzorok: amelyekből a szervezetbe való bevitelt és az abszorpciót követően egy metabolikus út vagy folyamat segítségével in vivo a gyógyszer szabadul fel. Ilyen folyamat pl. a hidrolízis. Ennek megfelelőén ezek az új vegyületek különösen értékesek - mint nem-szteroid gyógyszerek - fájdalmas gyulladásos betegségek kezelésére (ilyen pl. a reumás ízületi gyulladás) és különösen alkalmasak a különböző gyógyszer-adagolási formákban való felhasználásra, ideértve az orális, helyi vagy parenterális bevitelnek megfelelő alakokat. A találmány szerinti prodrugok ezenkívül különlegesek olyan vonatkozásban, hogy magas fokú gyulladásgátló aktivitást fejtenek ki, szemben az idézett technika állása (2 892 740 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) szerinti enolos oxikám-(rövidszénláncú)-alkil-éterekkel. A kiindulási savas oxikámokhoz képest - amelyekből leszármaztalhatók - ezenkívül jó orális felszívódást mutatnak. Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek esetében a kitüntetett beviteli mód az orális, bár ezekből a vegyületekből parenterális és helyileg alkalmazható készítmények ugyancsak könnyen előállíthatok és azt találtuk, hogy az ilyen készítmények hasznosak. A találmány szerinti jellegzetes és kitüntetett vegyületek közé tartoznak a következők: - 4-(2-hidroxi-etil-oxi)-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid,- 4-(2-hidroxi-etil-oxi)-2-metil-N-(6-metiI-2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid és - N-[ 1 -(2-hidroxi-etil)-2-piridinium]-2-metil-2H-1,2- -bcnzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid-4-enolát. Ezek a konkrét vegyületek különösen hatékonyak sok fájdalommal járó gyulladásos betegség kezelésében, orális beviteli mód alkalmazása mellett A találmány szerinti új vegyületek előállítására irányuló eljárásban a kiindulási (III) általános képlctű oxikám-vegyületet - e képletben R, jelentése az előbbiekben meghatározott - legalább mólegyenértéknyi mennyiségű X-CH2-CH2-OH általános képletű oxi-etil-halogeniddel kezelünk; e képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom. Ezt a reakciót rendszerint a reakcióra nézve közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre, előnyösen lényegében vízmentes körülmények között legalább 1 egyen-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
