203094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-dioxid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 203 094 B 4 értéknyi mennyiségű megfeleld standard bázis (pl. trietanolamin vagy kálium-karbonát) jelenlétében. Egy különlegesen előnyös reakció-rendszer az, amelyben oldószerként acetont és bázisként kálium-karbonátot alkalmazunk és kívánt esetben, a reakció sebességének növelésére max. 3 vagy ennél több egyenértéknyi nátrium-jodidot adunk a rendszerhez, ha az alkalmazott oxi-etil-halogenid jodidtól különböző. Meg kell jegyeznünk, hogy az alkalmazott standard bázis mennyisége elégséges kell, hogy legyen a reakció során felszabadult hidrogén-halogenid semlegesítésére. A HOCH2CH2X általános képletű reagens feleslege nem kritikus a reakció szempontjából, de ilyen felesleget általában akkor alkalmazunk, ha a reakció egyensúlyát el kívánjuk tolni annak érdekében, hogy az rövidebb idő alatt végbemenjen. A reakció sebessége ugyancsak nagymértékben függ az X atom minőségétől (pl. a jódtól a brómon át a klórig a reakciósebesség csökken). A reakciót általában kb. 50 'C-kb. 100 ‘C hőmérsékleten hajtjuk végre, legalább 24 órán és előnyösen kb. 5-kb. 7 napon át. Ha oldószerként acetont és bázisként kálium-karbonátot alkalmazunk, az aceton visszafolyatási hőmérséklete különösen előnyös reakció-hőmérséklet a fentiek figyelembevételével. A reakciót legelőnyösebben nagynyomású folyadékkromatográfiával követjük. Dy módon meghatározhatjuk azt a reakcióidőt, amely a reakció teljessé tételéhez szükséges és ugyanakkor elkerülhetjük a szükségtelen melegítést és a túlságosan hosszú reakcióidőket, amelyek növelhetik a melléktermék-képződés mértékét és csökkentik a kitermelést A reakció befejeződése után a keresett oxi-etil-származékokat a szokásos módon gyorsan kinyerjük, előnyösen ismert kromatográfiás technikák alkalmazásával. A találmány szerinti új oxi-etil-származékok előállításához szükséges kiindulási anyagok mind ismert vegyületek. A 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-l,2- -benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot (piroxikám) és a 4-hidroxi-2-metil-N-(6-metil-2-piridinil)-2H-1,2- -benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot - ideértve könnyen hozzáférhető szerves vegyületekből kiinduló szintézisüket is - a 3 591 584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (J.G. Lombardino), valamint J. G. Lombardino és munkatársai (J. Med. Chem. 16,1,493,1973) írja le. A találmány szerinti oxikám prodrugok könnyen alkalmassá tehetők gyulladásgátló szerként való gyógyászati alkalmazásra. A 4-(2-hidroxi-etil-oxi)-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1- -dioxid pl. (egy, a találmány szerinti jellegzetes és kitüntetett vegyület) gyulladásgátló aktivitást mutat a standard karragenin-indukált patkánytalp-ödéma próbában (C. A. Winter és munkatársai., Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., Vol. III., p. 544,1962); ennek során azt találtuk, hogy a 32 mg/kg dózis-szinten, orális beviteli mód esetén, 48%-os duzzadás-gátlást vált ki. A leírásban bemutatott származékok további előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. A kiindulási oxikámhoz képest - amelyből leszármaztathatók - pl. valamennyi ilyen vegyület jó orális abszorpciót mutat. Ilyen vonatkozásban megjegyzendő, hogy a találmány szerinti, az előbbiekben említett kitüntetett anyag meglepően magas orális felszívódási képességet mutat (ennek értéke pl. 1,81) orálisan 22,7 mg dózis-szinten vizsgálva a szokásos vizsgálati eljárásnak megfelelően (J. B. Dressman és munkatársai J. Pharm. Sei. Vol. 74,5, p. 588,1985). A leírásban ismertetett, találmány szerinti oxikám prodrugok orálisan, parenterálisan vagy helyileg vihetők be. Ezeket a vegyületeket általában a legelőnyösebben kb. 5,0 mg-kb. 1000 mg között változó dózisban adagolhatjuk be, bár szükségszerűen változásokat kell eszközölni a kezelendő beteg tömege és állapota, valamint a választott konkrét beviteli mód függvényében. Legelőnyösebben azonban a kb. 0,08-kb. 16 mg/tcsttömeg-kg/ríap tartományba eső dózis-szintet alkalmazzuk. Mindazonáltal még annak függvényében is bekövetkezhetnek változások, hogy az egyén hogyan reagál az említett gyógyszerre, illetőleg milyen a választott gyógyszerkészítmény-forma és milyen időpontban, ill. milyen időközönként adagoljuk a gyógyszert. Egyes esetekben több, mint megfelelő lehet az említett tartomány alsó szintje alatti dózis-szint, míg más esetekben még nagyobb dózisok alkalmazhatók anélkül, hogy ez káros mellékhatásokat váltana ki, feltéve, hogy az ilyen magasabb dózisokat először több kisebb dózisra osztjuk fel és a nap folyamán több részletben adagoljuk be. A találmány szerinti oxikám prodrugok önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal keverve adagolhatók be, bármelyik, a fentiekben említett beviteli mód alkalmazása mellett Közelebbről: a találmány szerinti új gyógyszerek számos különböző adagolási formában vihetők be; pl. különböző, gyógyászati szempontból elfogadható közömbös vivőanyaggal keverhetők össze és így tablettákká, kapszulákká, gyógycukorkává, pasztillává, kemény cukortóvá, porrá, spray-jé, krémmé, kenőccsé, kúppá, zselévé, péppé, rázókeverékké, vizes szuszpenzióvá, injektálható oldattá, elixírré, sziruppá stb. alakíthatók. Az ilyen vivőanyagok közé tartoznak a szilárd hígítók vagy töltőanyagok, steril vizes közegek és különböző nem-toxikus szerves oldószerek stb. Ezenkívül az orális gyógyszerkészítmények megfelelően édesíthetők és/vagy ízesíthetők. A találmány szerinti gyógyászati szempontból hatékony vegyületek az ilyen adagolási formákban kb. 0,5-kb. 90 tömeg% koncentráció-szinteken vannak jelen. Orális bevitelre tabletták alkalmazhatók, amelyek különböző hígítókat - amilyen pl. a mikrokristályos cellulóz, nátriumcitrát, kalcium-karbonát, dikalcium-foszfát és glicin -, valamint különböző, a szétesést elősegítő szereket, pl. keményítőt, előnyösen kukorica-, burgonya- vagy tápióka-keményítőt, alginsavat és bizonyos komplex szilikátokat tartalmaznak, granulációs kötőanyagokkal - amilyen a polivinil-pirrolidon, szacharóz, zselatin és akácmézga - együtt Tablettázási célból gyakran nagyon hasznos ezenkívül kenőanyagok, pl. magnézium-sztearáf nátrium-lauril-szulfát és talkum alkalmazása. Hasonló típusú szilárd keverékek ugyancsak alkalmazhatók töltőanyagként zselatin-kapszulákban. Ugyancsak a kitüntetett anyagok közé tartozik a laktóz vagy tejcukor, valamint a magas molekulatömegű polietilén-glikolok. Ha orális bevitelhez vizes szuszpenziók é$/vagy elixírek előállítására van szükség, az aktív komponens különböző édesítő vagy íz-anyagokkal kombinálható; színezékek vagy festékek adagolhatók hozzá és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendáló anyagok is alkalmazhatók, hígítókkal együtt, amilyen a víz, etanol, propilén-glikol, glicerin és ezek különböző kombinációi. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
