203088. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-benzotiazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 203 088 B 12 benzotiazolint a követkézéképpen állíthatjuk elő: 11,2 g 6-(pentafluw-etil)-2-benzotiazol-amint, 2,6 ml 2-klór-dictil-szulfid és dietil-szulfid, valamint 20 ml 2-butanon elegyét visszafolyató alkalmazásával foiraljuk 18 órán keresztül. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) bepároljuk, és a kapott maradékot 200 ml vízzel felvesszük, 28%-os ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük és 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Vákuumban (20 Hgmm; 2,7 kPa) bepároljuk, narancssárga színű maradékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 60 : 40 tf. arányú elegyét használjuk. így 7,5 g 3-[2-(etil-tio)-etil]-2-imino-6-(pentafluor-etil)- - benzotiazolint kapunk olajként, amely kikristályosodik, és olvadáspontja 50 'C alatt van. A 6-(pentafluor-etil)-2-benzotiazol-amint a 21. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelynél a 6-(pentafluor-etoxi)-2-benzotiazol-amin előállítását ismertettük, azonban 14,6 g 4-(pentafluor-etil)-anilinból, 14 g kálium-tiocianátból és 3,6 ml bróm 150 ml ecetsavval készített elegyéből indulunk ki. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyét használjuk. így 17 g 6-(pentafluor-etil)-2-benzotiazol-amint kapunk, amely 100 *C körül olvad. A 4-(pentafluor-etiI)-aniIint a 2 606 982 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 23. példa 30,8 g 2-imino-3-[2-(ettl-tio)-etil]-6-(trifluor-metil)-benzotiazolin 300 ml diklór-metánnal készített és - 5 ‘C-ra lehűtött oldatához cseppenként, keverés közben, olyan magnézium-szulfát felett szárított oldatot adunk, amelyet 38 g 50%-os m-klór-peroxi-benzoesavból és 300 ml diklór-metánból kiindulva állítunk elő. Hagyjuk 20 *C hőmérsékletre felmelegedni és 100 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, ezt követően a pH értékét 10-re állítjuk be 28%-os ammónium-hidroxid-oldattal. Fehér színű csapadék keletkezik, amelyet szűréssel elkülönítünk; a szövés fázist leöntjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etihacetát és etanot 80 : 20 tf. arányú elegyét használjuk. így 26 g krémszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-éterben hidroklorid sójává alakítunk. Háromszor etanolból átkristályosítva 2,9 g (RS-2-imino-3-[2-(etil-szulfinil)-etil]-6-(trifluor-metilj-benzotiazolin-hidrokloridot kapunk, amely 150 *C-on olvad. A 2-imino-3-[2-(etil-tio)-etil]-6-(trifluor-metil)-benzotiazolint a következőképpen állíthatjuk elő: 32,3 g 6-(trifluor-metil)-2-benzotiazol-amint, 18 ml 2-klór-dietil-szulfid és dietil-szulfid, valamint 20 ml 2-butanol elegyét 16 órán keresztül forraljuk visszafoíyató alkalmazásával. 20 *C hőmérsékletre lehűtjük és 20 ml acetont adunk hozzá és a kapott oldatot 200 ml etil-acetát és 200 ml petroléter (40-60 *C) elegyébe öntjük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, vízzel felvesszük és 28%-os ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük. Ezt követően a bázist 150 ml etil-acetáttal és 150 ml ciklohcxánnal extraháljuk, majd 600 g szilikagélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk kromatográfiás eljárással, eluensként etil-acetát és ciklohexán 50-50 tf. arányú elegyét használjuk. így 33,2 g 2-imino-3-[2-(etil-tio)-etil]-6-(trifluor-metil)-benzotiazolint kapunk, amely 50 *C-on olvad. A 6-(trifluor-metil)-2-benzotiazol-amint a 2 832 359 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. Jelen találmány az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat önmagukban, vagy más inert vagy fiziológiásán aktív gyógyszerészeti termékekkel együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket orálisan, párén terálisan, rektálisan vagy lokálisan alkalmazhatjuk. Orális készítményekként megemlíthetjük a tablettákat, pilulákat, porokat (zselatinkapszulákat, ostyákat), vagy granulátumot Ezek a készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot egy vagy több inert vivőanyaggal, mint keményítővel, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy szilikagéllel összekeverve tartalmazzák. Ezek a készítmények a vivőanyagokon kívül más segédanyagokat is tartalmazhatnak, mint lubrifikánst, például magnézium -sztearátot vagy talkumot, színezőanyagot bevonóanyagot (drazsé) vagy festéket. Folyékony orális készítményekként megemlíthetjük az oldatokat, szuszpenziókat emulziókat, szirupokat és az elixíreket, amelyek a gyógyászatban alkalmazható hígítóanyagokat tartalmazzák, mint vizet etanolt glicerint, növényi olajokat vagy paraffinolajat A készítmények a hígítószereken kívül tartalmazhatnak még nedvesítőszereket színezőanyagokat sűrítőszereket ízanyagokat vagy stabilizálószereket A steril parenterális készítmények előnyösen vizes vagy nem vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy vivőszerként alkalmazhatunk vizet, propilén-glikolt, poli(etilén-glikol)-t növényi olajokat, elősorban olívaolajat, vagy ennek befecskendezhető szövés észtereit például eűl-oleátot vagy más szerves megfelelő oldószereket A készítmények tartalmazhatnak más segédanyagokat, elsősorban nedvesítőszereket izotonizálószereket, emulgeálószereket diszpergá- 1 ószereket és stabilizálószereket A sterilezést többféleképpen végezhetjük el, például aszeptikus szűréssel a készítménybe bevíve a sterilezőszereket besugárzással vagy hőhatással. Szilárd alakban is előállíthatjuk ezeket a készítményeket ezeket az alkalmazás előtt közvetlenül oldjuk steril ionmentesített vízben vagy más steril befecskendezhető közegben. Rektális készítmények a kúpok és a rektális kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül vivőanyagot tartalmaznak, mint kakaóvajat, félszintetikus glicerideket vagy poli(etüén-glikol)-okat Lokális alkalmazású készítmények a krémek, kenőcsök, a lóciók, a szemcseppek, a szájvizek, oncseppek és az eroszol készítmények. Humán terápiában a találmány szerinti eljárással előállított készítményeket konvulziós tünetek kezelésére és megelőzésére lehet alkalmazni, melyek a következők: skizofréniás zavarok (elsősorban ennek hiányos megjelenési formáiban), az agy vérellátási zavarai vagy neurológiai megbetegedések, alkalmazhatók továbbá alvászavarok, vagy glutamát által előidézett betegségek, mint Alzheimer-kór vagy Huntington-kór, lateriá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
