203088. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-benzotiazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 203 088 B 10 1,3 g olyan 2-imino-3-[2-(metil-szulfinil)-propil]-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolint (A izomert), amelynek hidrokloridsója 200 *C körül szublimál, és 0,8 g olyan 2- imino-3-[2-(medl-szulfinil)-propil]-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolint (B izomert), amelynek hidrokloridsója 134 *C-on olvad. 20. példa 3,0 g 3-[2-(acetil-tio)-etil]-2-(vinil-oxi-karbonil-imino)-6-(trifluor-metoxi)-benzoüazolin 30 ml ecetsavval készített elegyét 18 ólán keresztül keveijük 20 'C hőmérsékleten 3 ml 47%-os hidrogén-bromid-oldat jelenlétében. 100 ml desztillált vizet adunk hozzá, majd 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegessé tesszük, etil-acetáttal extraháljuk, és a szokásos kezeléssel 1,2 g olajat kapunk, amely kikristályosodik. A kapott terméket etil-éter és etil-acetát elegy ében éteres hidiogén-klorid-oldattal kezelve hidrokloridsójává alakítjuk, majd etilacetátban átkristályosítjuk és így 0,5 g 3-[2- -(acetil-tio)-etil]-2-imino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin-hidrokloridot kapunk, amely 160 ‘C körül szublimál. A3-[2-(acetil-tio)-etil]-2-(vinil-oxi-karbonil-imino)-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolint a következőképpen állíthatjuk elő: 17,6 g trifenil-foszfin 150 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 ‘C hőmérsékletű oldatához cseppenként 10,5 ml etil-azo-formiátot adunk. 30 percen keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Ezt követően 4,8 ml tiocetsavat és 11,7 g 3-(2-hidroxi-etil)-2-(vinil-oxi-kaibonil-imino)-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin 75 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk hozzá részletekben. 1 órán keresztül hagyjuk állni 0 *C hőmérsékleten, majd 1 órán 20 ‘C-on. Szárazra betöményítjük csökkentett nyomáson (20 Hgtnm; 2,7 kPa), a kapott maradékot 50 ml metanollal felvesszük, majd szűrjük és egyszer 50 ml metanollal mossuk. így 10,4 g 3- [2-(acetil-tio)-etil]-2-(vinil-oxi-karbonil-imino)-6- -(trifluor-metoxi)-benzotiazolint kapunk, amely 173 ‘C-on olvad. A 3-(2-hidroxi-etil)-2-(vinil-oxi-karbonil-imino)-6- -(trifluor-metoxi)-benzotiazolint a következőképpen állíthatjuk elő: 20 g 3-(2-hidroxi-etil)-2-imino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin 200 ml diklór-metánnal készített oldatához 7,9 ml trietil-amin jelenlétében cseppenként 0 *C hőmérsékletű 4,8 ml vinil-oxi-karbonil-kloridot adunk. 2 órán keresztül keveijük 20 *C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 11,7 g 3-(2-hidroxi-etil)-2-(vinil-oxi-karbonil-imino)-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolint kapunk, amely 190 ‘C-on olvad. A 3-(2-hidroxi-etil)-2-imino-6-(trifluor-metoxi)- - benzotiazolint a következőképpen állíthatjuk elő: 9,4 g 2-amino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin és 10 g 2- -bróm-etanol 30 ml vízmentes etanollal készített elegyét 95 órán keresztül forraljuk. Az elegyet 20 ‘C körüli hőmérsékletre lehűtjük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, 100 ml etil-éterrel mossuk. így 6,4 g 3-(2-hidroxi-etil)-2-imino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin-hidrobromidot kapunk, amely 219 *C-on olvad. 21. példa 0,4 g 3-[2-(etil-tio)-etil]-2-imino-6-(pentafluor- - etoxi)-benzotiazolin 6 ml dildór-metánnal készített és -5 *C-ra lehűtött oldatához 15 perc alatt, keverés közből olyan, magnézium-szulfát felett szárított oldatot adunk, amelyet 0,75 g, 50%-os m-klór-peroxi-benzoesav-oldatból és 5 ml diklór-metánból kiindulva állítunk elő. -5 ‘C és 0 “C között keverjük az elegyet 1 órán keresztül, majd szűréssel elkülönítjük a keletkezett benzoesavat; a szűrletet 50 ml etil-éterrel hígítjuk és éteres, 5n hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük. így 0,25 $ 3-[2(etil-szulfonil)-etil]-2-imino-6-(pentafluor-etoxi)-benzotiazolin-hidrokloridot kapunk, amely 230 ‘C-on olvad. A 3-[2-(etil-tio)-etil]-2-imino-6-(pentafluor-etoxi)-benzotiazolint a következőképpen állíthatjuk elő: 0,5 g 6-(pentafluor-etoxi)-2-benzotiazol-amin, 15 ml 2-butanon és 0,45 ml 2-klór-dietil-szulfid és etil-szulfid elegyét olajfürdőn 110 ‘C hőmérsékleten hevítjük 25 órán keresztül. A 2-butanont 45 ‘C-on, csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) lepároljuk és a kapott maradékot 30 ml vízzel felvesszük, 28%-os ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük, és háromszor extraháljuk összesen 60 ml etil-éterrel. Vákuumban való bepárlás után (20 Hgmm; 2,7 kPa) 0,7 g sötétpiros maradékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szUikagélt tartalmazó oszlopon. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 70 : 30 tf. arányú elegyét használjuk. így 0,42 g 3-[2-(etíl-tio)-etil]-2-imino-6-(pentafluor-etoxi)-benzotiazoÜnt kapunk olajként, amely kikristályosodik és olvadáspontja 50 *C alatti. A 6-(pentafluor-ctoxi)-2-benzotiazol-amint a következőképpen állíthatjuk elő: 4,8 g 4-(pentafluor-etoxi)-anilin 35 ml ecetsavval készített oldatához argonatmoszférában 8,15 g kálium-tiocianátot adunk és 10 percen keresztül keverjük 20 "C körüli hőmérsékleten. Az így kapott oldathoz cseppenként, 35 perc alatt 1,1 ml bróm 10 ml ecetsavval készített oldatát adjuk, 22 és 42 'C közötti hőmérsékleten; ezt követően 20 órán keresztül keverjük 20 *C körül hőmérsékleten. A reakcióelegyet 250 ml jég és víz elegyére öntjük, 50 ml 28%-os ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük, kétszer extraháljuk összesen 250 ml etil-acetáttal, A szerves fázist leöntjük és desztillált vízzel mossuk a 8-as pH eléréséig, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), 50 ‘C-on bepátoljuk. 63 g terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, 650 g szilikagélt tartalmazó oszlopon (0,063-0300 mm), eluensként ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyét használjuk, a kapott terméket 400 ml forrásban lévő ciklohexánból átkristályosítjuk. így 3,25 g 6-(pcntafluor-etoxi)-2-benzotiazol-amint kapunk, amely 156 *C-on olvad. A 4-(pentafluor-etoxi)-anilint Sheppard, W. A. általa J. ORg. Chem.-ben [29.1 (1964)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 22. példa A 21. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6.6 g 3-[2-(etil-tio)-etil]-2-imino-6-(pentafluor-etil)- - benzotiazolinból, 12 g, 80%-os m-klór-peroxi-benzocsavból és 200 ml diklór-metánból indulunk ki. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk a kapott terméket szilikagéloszlopon, eluensként etil-acetátot használunk és így 2.6 g rózsaszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet ciklohexán"és etil-acetát 80:20 tf. arányú elegyében kétszer átkristályosítunk. így 1 g 3-[2-(etil-szuÍFonil)-etil]-2- -imino-6-(pentafluor-etil)-benzotiazolint kapunk, amely 125 *C-on olvad. A 3-[2-(etil-tio)-etil]-2-imino-6-(pentanuor-etil)- -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
