203088. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-benzotiazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 203 088 B 8 8.1 g klőr-dimetil-szulfid és dimetil-szulfid 30 ml 2-butanonnal készített elegyét 9 órán keresztül keverjük 20 *C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot kiszűrjük és kétszer vízmentes etanolban átkristályosítjuk. így 5,5 g 2-imino-3-(mctil-tio-metil)-6-(trinuor-metoxi)-benzotiazolin-hidrokloridot kapunk, amely 170 'C körül szublimál. 13. példa 3,35 g 2-iimno-3-(metil-tk>-metil)-6-(trifluor-rnetoxi)-benzotiazolin-hklrokloridot 7,6 g m-klór-peroxi- - benzoesav 70 ml diklór-metánnal készített és 0 ’C hőmérsékletre lehűtött oldatához adunk. 2 érán keresztül 10-15 *C hőmérsékleten reagál tatjuk a reagenseket. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, és vizes nátrium- - hidroxid-oldattal mossuk a semlegesség eléréséig, a szerves fázist etil-acetáttal extraháljuk. Szilikagéloszlopon tisztítjuk kromatográfiás eljárással, eluensként etilacetát és metanol 90:10 tf. arányú elegyét használjuk, így 1,0 g (RS)-2-imino-3-(metil-szulfinil-metil)-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin kapunk, amelyet hidrokloridsójává alakítunk, a vegyület 150-155 *C hőmérsékleten szublimál. 14. példa 9.4 g 2-amino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazol és 6.1 g 1 -klór-2-(propil-tio)-etán 30 ml 2-butanonnal készített elegyét 70 érán keresztül forraljuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, kétszer 20-20 ml 2-butanonnal mossuk és 30 ml 2-propanolban átkristályosítjuk. így 5,8 g 2-immo-3-[2-{propil-tio)-etü]-6-(trifluar-metoxi)-benzotiazolin-hidrokloridot kapunk, amely 187 *C- on olvad. 15. példa 3.4 g (RS)-2-imino-3-[2-(metil-szulfinil)-etil]-6- - (trifluor-metoxi)-benzotiazolin 70 ml diklór-metánnal készített és 0 *C-ra lehűtött oldatához 2,1 g m-klór-peroxi-benzoesavat adunk kb. 5 perc alatt. Ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni 30 percen keresztül. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, majd az elegyet 100 ml diklór-metán és 15 ml vízmentes etanollal felvesszük, majd 6 ml, éteres, 4n hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. Szűrés után 50 ml 2-propanol és 15 ml desztillált víz elegy ében átkristályosítjuk és így 23 g 2-imino-3-[2- -(metil-szulfonil)-etil]-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin-hidrokloridot kapunk, amely 210 *C körül szublimál. 16. példa 3,0 g 3-[2-(etil-tio)-etil]-2-imino-6-(trifluor-metil)-benzotiazoÜn-hidroklorid 75 ml dilkór-metánnal készített és 0 *C-ra lehűtött szuszpenziójához 6,6 g m-klór-peroxi-benzoesavat adunk részletekben. 2 órán át hagyjuk állni 20 *C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, majd 20 ml 2-propanolban átkristályosítjuk. így 03 g 3-[2-(etil-szulfonU)-etil]-2-imino-6-(trifluor-metil)-benzotiazolin-hidrokloridot kapunk, amely 180 ’C hőmérsékleten szublimál. 17. példa 5,87 g 2-imino-3-[2-(propil-tio)-etil]-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin 80 ml vízmentes etanollal készített és -35 *C-ra lehűtött oldatához kb. 10 perc alatt 43 g 70-75%-os m-klór-peroxi-benzoesavat adunk. 10 percen át állni hagyjuk ugyanezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet ekkor 300 ml etil-éterhez adjuk és 43 ml éteres, 4,2n hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, és 50 ml desztillált vízzel felvesszük, In nátrium-hidroxid-oldattal semlegessé tesszük. Etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetátot, majd etil-acetát és metanol 90 : 10 tf. arányú elegyét használjuk, hidrokloridsójává alakítva 033 g 2-imino-3-[2-(propil-szulfonil)-etil]-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin-hidroklorídot kapunk, amely 200 *C körül szublimál és 2,63 g (RS)-2-imino-3-[2-(propil-szulfinil)-etil]-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin-hidrokloridot kapunk, amely 125 ‘C-on olvad. 18. példa 143 g 2-amino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin és 133 g 2-bróm-l-(metil-tio)-propán 30 ml 2-butanonnal készített elegyét 3 órán keresztül forraljuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, kétszer 50-50 ml 2-butanonnal mossuk és 50 ml 2-propanolban átkristályosítjuk, így 11,5 g (RS)-2-imino-3-[2-(metil-tio)-propU]-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin-hidrobromidot kapunk, amely 180 ‘C körül szublimál. A 2-bróm-l-(metil-tio)-propánt a következőképpen állíthatjuk elő: 27,6 g, 0 *C-ra lehűtött l-(metil-tio)-2- -propanolhoz cseppenként 9 ml foszfcr-tríbromidot adunk. 4 órán keresztül hagyjuk ugyanezen a hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 50 ml desztillált víz hozzáadásával hidrolizáljuk. Etil-éterrel extraháljuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) betöményítjük, így 133 g 2-bróm-l-(metil-tio)-propánt kapunk sárga olajként. Az 1 -(metil-tio)-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő: 17,6 g nátrium-metántiolát 100 ml vízmentes etanollal készített elegyéhez, amelynek hőmérséklete 20 ‘C, keverés közben cseppenként 213 ml l-klór-2-propanolt adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül forraljuk. Csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott maradékot 300 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist desztillált vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. így 19,8 g l-(metil-tio)-2-propanolt kapunk, sárga olajként 19. példa 63 g (RS)-2-imino-3-[2-(metil-tk>)-propil]-6-(trifluor-metoxij-benzotiazolin 80 ml vízmentes etanollal készített és -40 *C-ra lehűtött elegyéhez 4,74 g 70%-os m-klór-peroxi-benzoesavat adunk kb. 10 perc alatt. A reakcióelegyet azonos hőmérsékleten hagyjuk 10 percem keresztül. Ezt követően 200 ml etil-éterhez adjuk és 5 ml, éteres, 43n hidrogén-kloríd-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, 50 ml desztillált vízzel felvesszük, és vizes, nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, amíg semlegessé nem válik. Etil-acetáttal extraháljuk, szokásos kezelés után 6,7 g nyersterméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, szüikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és metanol 95 : 5 tf. arányú elegyét használjuk. így 0,8 g 2-imino-3-[2-(metil-szulfonil)-propil]-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolint kapunk, amelynek hidrokloridsója 200 *C körüli hőmérsékleten szublimál, valamint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
