203088. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-benzotiazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 088 B 2 A találmány tárgya eljárás 2-imino-benzotiazolin-származékok, a vegyületek sói, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R, jelentése poli-fluor-alkoxi-csoport vagy polifluor-alkil-csoport, R2 jelentése -CH2[CH(R*)]n-R3 általános képletű lánc, ahol R3 jelentése dialkü-amino-csoport, piperidinocsoport, pirrolidin-1 -il-csoport, merkaptocsoport, alkanoil-űo-csoport, alkil-tio-csoport, alkil-szulfínil-csoport, vagy alkil-szulfonil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és n értéke 0 vagy 1, vagy R2 jelentése (A) általános képletű csoport Amennyiben más említés nem történik, a fentiekben és az alábbiakban az alkilcsoport, az alkil- és alkoxirész egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos, és az alkanoil rész 2-4 szénatomos csoport A polifluor-alkoxi-csoport előnyösen trifluor-metoxi-csoport, pentafluor-alkoxi-csoport, 2,2,2-trifluoretoxi-csoport vagy 1,1,2,2-tctrafluor-etox i -csoport A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sóinak az előállítása is. Az (I) általános képletű vegyületek enantiomeijei aszimmetriacentrummal rendelkeznek, amelyek előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. A találmány szerinti a) eljárással az (I) általános képletű vegyületeket, valamint ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sóit, kivéve azokat, amelyek képletében R2 jelentése (A) általános képletű csoport vagy R3 jelentése alkanoil-tio-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képiéül aminszármazékot, ahol Rj jelentése az (I) általános képletű vegyületnál megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és X jelentése reakcióképes csoport, mint tozil-oxi-csoport vagy halogénatom (előnyösen klóratom, brómatom vagy jóda tóm). A reakciót előnyösen inert szerves oldószerben, mint alkoholban (etanolban, propanolban), vagy ketonban (például acetonban vagy 2-butanonban) vagy dimetil-formamidban végezzük, 10 *C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, adott esetben nátrium-jodid jelenlétében vagy a (II) és (ül) általános képletű vegyületek elegyének hevítésével 130-140 "C hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyületeket Yagupol’skii, L. M. és munkatársai által a Zh. Obshch. Khifn.-ben [33(7), 2301-7, (1963)] [Chem. AbsL-ben 60Jc. 692 a-f, (1964)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával, vágj' a 2 822 359 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásbaji ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy Dawson, T. P. állal a J. Amer. Chem. Soc.-ben [69, 1211 (1947)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával vagy a példákban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti b) eljárással azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése - CR2[CH(R4)]n-R3, általános képletű lánc, ahol R3 jelentése aikü-szulftnil-csoport vagy alkil-szulfonil-csoport, R4 és n jelentése a fentiek szerinti, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő vegyületet, ahol R3 jelentése alkil- -tio-csoport, oxidálunk. Az alkil-szulfinil-csoportlá oxidálást általában m-klór-peroxi-benzoesawal, alkoholban, mint metanolban vagy etanolban végezzük, -20 *C körüli hőmérsékleten. Az alkil-szulfonil-csoporttá oxidálást általában hidrogén-peroxid-oldattal, ecetsavban végezzük 100 *C körüli hőmérsékleten, vagy m-klór-peroxi-benzoesavval klórozott oldószerben, mint diklór-metánban vagy kloroformban, 20 °C körüli hőmérsékleten. A találmány szerinti c) eljárással az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése -CH2[(Ri)]n-R3 ált képi. csoport, ahol R3 jelentése merkaptocsoport, R, és n jelentése a fentiek szerinti, olyan megfelelő vegyület hidrolízisével állíthatjuk elő, ahol a képletben R3 jelentése terc-butil-tio-csoport. A hidrolízist általában hidrogén-bromid-oldattal végezzük, 110 *C körüli hőmérsékleten, 4 óra alatt. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése -CH2[(R4)]n-R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése alkanoil-tio-csoport, az e) eljárás szerint egy (IV) általános képletű vegyület hidrolízisével állíthatjuk elő, ahol R! jelentése az Ó) általános képletű vegyületnél megadott, és R2 jelentése a fentiek szerinti. A reakciót általában hidrogén-bromid-oldattal végezzük ecetsavban, 20 ‘C körüli hőmérsékleten. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol Rí, R4 és n jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott, tio-alkán-savval reagáltatunk. A reakciót általában trifenil-foszfin és etil-azo-formiát jelenlétében végezzük, inert oldószerben, mint tetrahidrofuránban, 0 'C és 20 ‘C közötti hőmérsékleten. Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R, jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott, reagáltatunk vinil-oxi-karbonil-kloriddal. A reakciót általában inert oldószerben, mint diklór-metánban, végezzük tercier amin jelenlétében. A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet reagáltalunk egy olyan (III) általános képletű vegyülettel, ahol R2 jelentése -CH2[CH(R4)]n-OH általános képletű csoport. A reakciókat a fentiek szerint ismerteteti (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatása során ismertettük. Az olyan (1) általános képielű vegyületeket, ahol R2 jelentése (A) általános képletű csoport, a d) eljárás szerint úgy állíthatjuk elő, hogy hidrogén-bromid-oldatot reagáltatunk 3-(lcrc-butil-tio-etil)-2-imino-6-(polifluor-alkoxi)-benzotiazoíinRal, vagy 3-(2-terc-butil-tio-eíil)-2-imino-6-(polif!uor-alkil)-benzotiazolinnal. A reakciót előnyösen 120 *C körüli hőmérsékleten legalább 10 óra hosszat végezzük. A fentiek során ismertetett különböző eljárások során kapott reakcióelcgyeket klasszikus módszerekkel kezeljük, fizikai módszerekkel (bepárlás, extrahálás, desztillálás, kristályosítás, kromatográfiás eljárás) vagy kémmi eljárással (sóképzéssel). Aszimmelriacentrummal rendelkező (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeit racemát vegyületek boniásás'al állíthatjuk elő, például kromatográfiás eljá5 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
