203088. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-benzotiazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 203 088 B 4 rással kiiális kolonna segítségével, Piikle, W. H. és munkatársai által az Asymetric Synthesis-ben [ljc. Academic Press (1983)] ismertetett módszer szerint vagy aszimmetriacentrummal rendelkező prekurzorokból kiindulva végezzük a szintézist Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis alakjában állítjuk elő és savaddíciós sóvá alakíthatjuk ásványi vagy szerves savval, szövés oldószerben, mint alkoholban, ketonban, éterből vagy klórozott oldószerben. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes farmakológiai hatással rendelkeznek. A vegyületek hatásosak glutamáttal előidézett görcsök kezelésében, így konvulziók kezelésére és megelőzésére, skizofréniáik tünetek, elsősorban a skizofrénia hiányos megjelenési formáinak kezelésére, az agyisémia vagy neurológiai megbetegedések, alvászavarok, vagy olyan glutamát által előidézett megbetegedések, mint az Alzheimerkór és a Huntington-kór kezelésére, laterális izomsorvadásos szklerózis és az olivocerebelláris atróíia kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános keletű vegyületek glutamáttal előidézett göresät elleni hatását Lapin, I. P. által a Neural. Transmissionben [54 .k. 229-238 (1982)] ismertetett módszer inspirálására végeztük; a glutamát-injekciót intracerebroventrikulárisan adagoltuk, amely módszert Chermat, R. és Simon, P. által a J. Pharmacol-ben [Párizs, 6.k. 489-492 (1975)] ismertetett módszerek inspiráltak. A vegyületek ED* értéke intraperitoneális adagolásnál 3 mg/kg-mal egyenlő vagy ennél is kisebb. Az (I) általános képletű vegyületek toxieitása csekély. A vegyületek LD» értéke egereknek intraperitoneálisan adagolva 15 mg/kg fölötti Különösen értékesek az alábbi vegyületek: 3-(NN-dimetilamino-etil)-2-imino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin, 2- imino-3-(2-piperidino-etil)-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin, 3- [2-(pirrolidin-1 -il)-etil]-2-imino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin, 2- imino-3-[2-(metil-tio)-etil]-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin, 3- [2-(etil-tio)-etil]-2-imino-ó-(trifluor-metoxi)-benzoúazolin, 3-[2-(etil-szulfmil)-etil]-2-imino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin, 3-[2-(etil-szulfoml)-etil]-2-imino-6-(trifluor-inetoxi)--benzodazolin, 2-[2-imino-6-(trifluor-metoxi)-3-benzotiazolinil]-etántiol, 2- imino-3-[2-(metil-szulfinil)-etil]-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin, 3- [2-(etil-tio)-etil] -2-imino-6-(trifluor-metil)-benzotiazolin, 2-imino-3-(metil-tio-metU)-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin, 2-imino-3-(metil-szulfinil-metil)-6-(triíluor-metoxi)-benzotiazolin, 2-imino-3-[2-(propil-tio)-etil]-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin, 2-imino-3-[2-(metil-szulfoniI)-etil]-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin, 2-imino-3-[2-(etil-szulfinil)-etil]-6-(trifluor-metil)-benzotiazolin. Gyógyszerként az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázisként vagy gyógyászatban alkalmazható, tehát nem toxikus sóiként alkalmazhatjuk a javallt dózisokban. Gyógyászatban alkalmazható sóként megemlíthetjük az ásványi és vagy szerves savakkal képzett sókat, mint az acetátokat, propkmátokat, szukckxiátokat, benzoátokat, fumarátokat, maleátokat, oxalátokát, metánszulfonátokat, izotionátokat, teofíllin-acetátokat, szalicilátokat, fenolftalinátokat, metilén-bisz-béta-oxi-naftoátokat, hidrogénkloridokat, szulfátokat, nitrátokat és foszfátokat. A következő példák a találmány gyakorlati bemutatására szolgálnak, azonban korlátozó jelleg nélkül. 1. példa 7 g 2-amino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolt és 4,8 g 2- klór-N,N-dimetil-etil-amint 1 órán keresztül hevítünk 130 *C-on. Ekkor 10 ml 2-propanolt adunk hozzá és az elegyet 20 órán keresztül forraljuk. 20 *C körüli hőmérsékletre lehűtjük a reakcióelegyet, majd 40 ‘C-on és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 40 ml In nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és 40 ‘C-on csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és metanol 90:10 tf. arányú elegyét használjuk. így 2,1 g 3- [2-(dimetil-amino>etil]-2-imino-6-(lrifluor-metoxi)-benzotiazolint kapunk, sárgás színű olajként, amelyet dihidrokloriddá alakítunk és ez 200 *C körüli hőmérsékleten szublimál. A 2-amino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolt Yagupol’skii, L. M. és munkatársai által a Zh. Obshch. Khim.-ben [33 (7), 2301 (1963)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 2. példa 9.4 g 2-amino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolt és 8,1 g N-(2-klór-etil)-piperidin-hidrokíoridot 1 órán keresztül hevítünk 130 *C hőmésékleten. Ekkor 20 ml dimetil-formamidot adunk hozzá és még 24 (kán keresztül hevítjük a reakcióelegyet 130 *C hőmérsékleten. 20 *C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a csapadékot szűrjük, majd 100 ml desztillált vízben lévő 50 ml In nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A kapott maradékot diklór-metánnal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként először etil-acetátot, majd etil-acetát és metanol 95 : 5 tf. arányú elegyét használjuk. így 2,9 g 2-imino-3-(2-piperidino)-etil-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolint kapunk sárga olajként, amelyet dihidro-kloriddá alakítunk. 20 ml fonásban lévő vízmentes etanolban átkristályosítva a vegyület 200 ‘C kihűli hőmérsékleten szublimál. 3. példa 9.4 g 2-amino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolt és 7,5 g N-(2-klór-etil)-pirrolidin-hidrxűűoridot 2 órán keresztül hevítünk 130 ‘C hőmérsékleten. Ekkor 30 ml 2-propanolt adunk hozzá és még 40 órán keresztül forraljuk a reakcióelegyet Ezt követően 20 ‘C körüli hőmérsékletűre lehűtjük, a keletkezett csapadékot kiszűr5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
