203086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-amino-szidnonimin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 203 086 B 12 6. példa N-Benzoil-3-[(2-hidroxi-ciklohexil)-amino]-szidnonimin előállítása 1,9 g 3-[(2-hidroxi-ciklohexil)-amino]-szidnonimin és 1,7 g nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml vízzel készült, 3 ‘C-os oldatához hozzáadjuk 1,43 g benzoil-klorid 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát, és az elegyet jégfürdőn 4 órán keresztül keveijük. A csapadékot leszivatjuk és izopropandból átkristályosítjuk. Hozam: 1,6 g Olvadáspont 174 ‘C (bomlás közben). 7. példa N-( Ciklohexil-karbonil)-3-[(2-hidroxi-ciklohexil )-amino] -szidnonimin előállítása 3,3 g 3-[(2-hidroxi-ciklohexil)-amino]-szidnonimin-hidrogén-klorid és 2,6 g nátrium-karbonát 30 ml vízzel készült, 3 'C-ra hűtött oldatához hozzáadjuk 33 g ciklohexánkarbonsav-klorid 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 (kán keresztül keveijük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-acetátból átkristályosítjuk. Hozam: 2,6 g Olvadáspont 155 *C (bomlás közben). 8. példa N-(4-Klór-benzoil)-3-[(2-hidroxi-ciklohexil)-amino]-szidnonimin előállítása 33 g 3-[(2-hidroxi-ciklohexil)-amino]-szidnonimin-hidrogén-klorid 30 ml vízzel készült oldatát 5 *C-ra hűtjük, és egymás után 2,6 g nátrium-karbonátot és 3,9 g 4-klór-benzoi 1-kiorid 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk az oldathoz, majd szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keveijük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot di(n-propil)-éterből átkristályosítjuk. Hozam: 3,3 g Olvadáspont 169 *C. 9. példa N-(Etoxi-karbonil)-3-[(2-hidroxi-ciklohexil)-amino]-szidnonimin előállítása A cím szerinti vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő 7,6 g 3-[(2-hidroxi-ciklohexil)-amino]-szidnonimin-hidrogén-kloridból, 3,4 g klór-hangyasav-etil-észtérből és 53 g nátrium-hidrógén-karbonátból. A terméket izopropil-ace tálból kristályosítjuk át Hozam: 5,8 g Olvadáspont 147 *C. A gyógyászati készítmények összetétele az alábbi példák szerinti lehet A. példa Kapszulánként 5 mg hatóanyagot tartalmazó lágy zselatinkapszula kapszulánként hatóanyag 5 mg kókuszzsírból frakcionált trigücerid-clegy 150 mg kapszulatartalom 155 mg B. példa 1 mglml hatóanyagot tartalmazó injekcióoldat ml-enként hatóanyag 1 1.0 mg polietilénglikol 400 0,3 ml nátrium-klorid 2,7 mg víz injekciókészítésre 1 ml-re C. példa 3 mg/5 ml hatóanyagtartalmú emulzió 100 ml emulzióhoz hatóanyag 0,06 g semleges olaj q. s. nátrium-karboxi-metil-cellulóz 0,6 g poli(oxi-etilén)-sztearát q. s. tiszta glicerin 0,2-2,0 g ízesítőanyag q. s. víz (sótalanított vagy desztillált) 100 ml-re D. példa Kúponként 4 mg hatóanyagot tartalmazó rektális gyógyszerkészítmény forma kúponként hatóanyag 4 mg kúp-alapanyag 2 g-ra E. példa 2 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta tablettánként hatóanyag 2 mg lak tóz 60 mg kukoricakeményítő 30 mg oldható keményítő 4 mg magnézium-sztearát 4 mg összesen 100 mg F. példa 1 mg hatóanyagot tartalmazó drazsé drazsénként hatóanyag 1 mg kukoricakeményítő 100 mg iaktóz 60 mg kalcium-hidrogén-foszfát 30 mg oldható keményítő 3 mg magnézium-sztearát 2 mg kolloidális szilikagél 4 mg összesen 200 mg Az (I) általános képletű vegyületek farmakológrai hatását Godfraind és Kaba [Arch. Int. Pharmacodyr., Thcr. 196, (Suppl) 35-49 (1972)] és Schumann és munkatársai [Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol 289,409-418 (1975)] módosított eljárása szerint vizsgáljuk, az alábbiak szerint: A tengerimalac tüdő-artériából származó gyűrűké: kalcium-mentes Tyrode-oldatban való ekvilibrálás után 40 mmól/1 káliummal depolarizáljuk. 0,5 mmól/1 CaCl2 hozzáadása ezután kontrakciót vált ki. A vizsgálandó anyagok relaxáló hatását 0,5 log 10 egységenként lép esősen, kumulatívan növelt koncentrációkban vizsgáljuk. A koncentráció-hatás görbe (abszcissza: -log mól/! vizsgálandó anyag; ordináta: maximális kontrakció %■ os gátlása, 4-6 vizsgálati érték középértékéből számít5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
