203086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-amino-szidnonimin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 203 086 B 6 zolt használjuk. Azonban a többi N.N’-karbonil-azol is könnyen előállítható a megfelelő azol és foszgén reagáltatásával. A karbonsavak aktiválására alkalmazhatunk ezenkívül oxálsavszármazékokat, például oxalil-kloridot (például 2 139 225 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás), vagy M.N’-oxalil-diazolokat, például l.l’-oxalil-diimidazolt, l,r-oxalil-di(l,2,4-triazol)-t, és l.l’-oxalil-di( 1,2,3,4-tetrazol)-t [például Shizuaka Murata, Bull. Cehem. Soc. Jap. 57, 3597-2598 (1984)]; metíl-etíl-foszfinsavanhidridet (például 31 01 427 számon közrebocsátott német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás); difoszfor-tetrajodidot (Chem. Lett. 1983, 449); dialkil-diszulfitot [Indian J. Chem. 21, 259 (1982)]; vagy más reakcióképes vegyületeket is. Az acilezési reakcióban oldószerként, diszpergálószerként vagy hígítószerként például a ciklizálási reakcióval kapcsolatban már említetteket, továbbá például piridint és amidokat, így dimetil-formamidot használhatunk. A víz mellett az acilezési reakcióban előnyösek a poláros szerves oldószerek, például dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és piridin. Oldószerelegyeket is használhatunk, például víz és metilén-klorid elegyét. Az (I) általános képletű, szubsztituált 3-amino-szidnonimin-származékok szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. A fenti savaddíciós sók képzésére a szervetlen és szerves savak egyaránt megfelelnek, példaként a sósavat, hidrogén-bromidot, foszforsavat, salétromsavat, kénsavat, oxálsavat, tejsavat, borkősavat, ecetsavat, szalicilsavat, benzoesavat, hangyasavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, almasavat, szulfaminsavat, fenil-propionsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, izonikotinsavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, citromsavat, adipinsavat, naftalindiszulfonsavakat, különösen naftalin-1,5-diszulfonsavat említhetjük. A savaddíciós sókat szokásos módon, a komponensek egyesítésével, célszerűen megfelelő oldószerben vagy hígítószerben állítjuk elő. A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként szükséges (IIÓ általános képletű vegyületeket a (VII) általános képletű vegyületek - a képletben R1 jelentése a fent megadott -ciklizálásával állíthatjuk elő, a találmány szerinti eljárással kapcsolatban ismertetett körülmények között. Mivel a ciklizálási sav segítségével végezzük, hosszabb reakcióidő esetén a ciklizálás mellett a sav hatására a terc-butil-csoport is lehasadhat. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti eljárást a (ül) általános képletű vegyület előállítása után közvetlenül is végrehajthatjuk, a (ül) általános képletű vegyület izolálása nélkül. A (VII) általános képletű kiindulási vegyületek ismert módon, Strecker-féle amino-nitril-szintézissel állíthatók elő a (VIII) általános képletű vegyietekből - a képletben R1 jelentése a fent megadott úgy, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet formaldehiddel és hidrogén-cianiddal, illetve nátrium-cianiddal reagáltatjuk, megfelelő oldószerben, például vízben, majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a fenti -nitrozálással (VII) általános képletű vcgyületté alakítjuk, végül (III) általános képletű vegyületté ciklizáljuk. A (VIII) általános képletű vegyületek részben ismertek, részben a (X) általános képletű vegyületekből - a képletben R1 jelentése a fent megadott -kiindulva előállíthattak, vagy úgy, hogy a (X) általános képletű vegyületet (XI) általános képletű vegyületté nitiolizáljuk, majd célszerűen lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk (1. reakcióvázlat), vagy úgy, hogy a (X) általános képletű vegyületet ismert módon savas közegben káüum-cianáttal reagáltatva (XII) általános képletű karbamid-származékká alakítjuk, majd a kapott vegyületet nátrium-hipoklorittal oxidálva Hoffmann-lebontással (VIII) általános képletű vegyületté alakítjuk (2. reakcióvázlat). A (TV) és (X) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása ismert, vagy ismert eljárásokkal megvalósítható. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen jelentős a szív-ér-keringési rendszerre kifejtett hatásuk, összehasonlítva az ismert, 3-as helyzetben szubsztituált szidnonimin-származékokkal, például a B 59356 számú európai szabadalmi leírásból ismert vegyületekkel, valamint a forgalomban lévő, szerkezetileg hasonló vegyülettel, a molzidominnal, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek meglepő módon jelentősen nagyobb, és hosszabban tartó hatást fejtenek ki. A vérnyomást és a tüdő-artériás nyomást, valamint a balkamrai végdiasztolés nyomást egyaránt csökkentik, és hozzájárulnak a szívtevékenység tehermentesítéséhez olyan értelemben, hogy antianginás hatást fejtenek ki anélkül, hogy reflexes tachakardiát idéznének elő. Trombocita-aggregációt gátló hatásuk következtében trombózis-ellenes hatást is kifejtenek ezek a vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik a humán gyógyászatban tiszta formában, vagy egymással alkotott elegyeik formájában, vagy gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatók, amelyek enteralis vagy parenterális adagolást biztosítanak, és amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyület vagy savaddíciós sója hatásos dózisát tartalmazzák, a szokásos gyógyászatilag alkalmazható hordozó- és egyéb segédanyagok mellett. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények orálisan például pirulák, tabletták, lakkbevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágy zselatinkapszulák, oldatok, szirupok, emulziók vagy szuszpenziók, vagy aeroszolelegyek formájában adhatók. A gyógyászati készítményeket rektálisan - például kúpok - vagy parenterálisan - például injekcióoldatok - vagy perkután - például kenőcsök vagy linktúrák - formájában is adhatjuk a betegnek. A gyógyászati készítmények előállítására gyógyászati szempontból inert szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat használhatunk. A pirulák, tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák előállítására például laktózt, kukoricakeményítőt vagy annak származékait, talkumot, sztearinsavat vagy annak sóit használhatjuk. A lágy zselatinkapszulák és kúpok előállítására hordozóanyagként például zsírok, viaszok, félszilárd és folyékony poliolok, természetes vagy keményített olajok slb. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
