203086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-amino-szidnonimin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 203 086 B 8 jöhetnek számításba. A szirupok és oldatok előállítására hordozóanyagként például vizet, szacharózt, invertcukrot, glükózt, poliolokat, stb. használhatunk. Az injekcióoldatok előállítására hordozóanyagként megfelelőek például a víz, alkoholok, glicerin, poliolok vagy növényi olajok. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon és hordozóanyagokon kívül egyéb adalékanyagokat, például töltő-, szétesést elősegítő, kötő-, csúsztató, stabilizáló-, emulgeáló-, konzerváló-, édesítő-, színező-, ízesítővagy aromást tóanyagokat, pufferanyagokat, valamint oldószereket vagy oldódást elősegítő anyagokat, vagy nyújtott hatást biztosító anyagokat, az ozmotikus nyomást megváltoztató sókat, bevonóanyagokat vagy antioxidánsokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményekben két vagy több (I) általános képiéül hatóanyag vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sója, és más gyógyászatiig hatásos anyagok is lehetnek. A fent említett, más gyógyászati hatással rendelkező anyagok például ß-receptor-blokkol6k, így propranolol, pindolol, metoprolol; értágítók, így karbokromén; nyugtatószerek, például barbitursavszármazékok, 1,4-benzodiazepin és meprobamat; diuretikumok, például klór-tiazid; szívtonizálószerek, például digitális készítmények; vérnyomáscsökkentők, például hidralazin, dihidralazin, prazozin, klonidin, rauwolfia-alkaloidok; a vár zsírsavtartalmát csökkentő szerek, például benzaífibrát, fenofibrát; és trombózist megelőző szerek, például fenprokumon lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket, gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikat és a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban a kardiovaszkuláris rendszer betegségeinek kezelésére és megelőzésére használhatjuk, például a magas vérnyomás különböző formái esetén vérnyomáscsökkentőként, Angina pectoris megelőzésére és kezelésére stb. Az adagolást tág határok között változtathatjuk, és minden egyes esetben az egyéni adottságokhoz igazítjuk. Általában orális alkalmazás esetén felnőtt betegnek naponta 0,5-100 mg,. előnyösen 1-20 mg hatóanyagot adunk. Más alkalmazási formák esetén is a hatóanyag jó felszívódása mitt hasonló dózistartományba esik a napi dózis, azaz általában éppúgy napi 0,5-100 mg/ember. A napi dózist rendszerint több, például napi 2-4 részre osztva adjuk a betegnek. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni. A %-ok tömeg%-ot jelentenek, az oldószerek vagy futtatóelegyek komponenseinek megadott arányai térfogatarányokra vonatkoznak. 1. példa a) 3-[ (2 -Hidroxi-etil )-amino]-szidnonimin-hidrogén-klorid előállítása 10 g 3-[(terc-butil)-(2-hidroxi-etil)-amino]-szidnonimin-hidrogén-kloridot 100 ml 10%-os etanolos sósavoldatban 14 napon keresztül szobahőmérsékleten (20 *C- on) állni hagyunk. Az elegyet 3 órán keresztül jeges fürdőn keverjük, a csapadékot leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 5,0 g Olvadáspont: 145 *C (bomlás közben). A kiindulási anyagként használt 3-[(terc-butil)-(2--hidroxi-etil)-amino]-szidnonimin-hidiugén-kloridotaz alábbiak szerint állítjuk elő: b) N-Nitrozo-N-(terc-butil)-N-(2-hidroxi-etil)-amin előállítása 23,4 g 2-[(terc-butil)-amino]-etanolt 60 ml vízben oldunk, és hozzáadunk 19,7 g tömény sósavoldatot. Az oldathoz 30-40 *C-on hozzácsepegtetjük 20,7 g nátrium-nitrit 30 ml vízzel készült oldatát A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán keresztül 70 'Cion melegítjük, majd jégfürdőn keverjük. A terméket leszivatjuk (illetve abban az esetben, ha olajos terméket kapunk, dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk). Hozam: 23,9 g Olvadáspont 65-68 *C. c) N‘-(terc-Biail)-Nl-{2-hidroxi-etä)-hidraän előállítása 23 g N-nitrozo-N-(terc-butil)-N-(2-hidroxi-etil)--amin és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez 60 'C-on részletekben összesen 12,2 g lítium-alanátot adunk. A beadagolás befejeztével a reakcióelegyet 1 órán keresztül 60 'C-on tartjuk, majd jeges fürdőn lehűtjük, és a lítium-alanát feleslegét metanol, majd víz óvatos becsepegtetésével hidrolizáljuk. A szilárd anyagot leszivatjuk, és a szűrletet bepároljuk. A 14 g színtelen olajos maradékot minden további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. d) 3-[(terc-Butil)-(2-hidroxi-etil)-amino]-szidnonimin előállítása Ac) lépésben kapott 14 g olajat 50 ml vízben és 8,1 g tömény sósavoldatban oldjuk, és -5 *C-ra lehűtjük az elegyet. Ezután hozzácsepegtetjük 6,6 g kálium-cianid 20 ml vízzel készült oldatát. 15 ml etanol hozzáadása után becsepegtetünk 8,2 g 39%-os formai inoldatot, és az elegy pH-ját 7-re állítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, tömény sósavoldattal pH 1,5-re állítjuk, és jeges hűtés közben becsepegtetjük 5,6 g nátrium-nitrit 25 ml vízzel készült oldatát Az elegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át továbbkeverjük, majd diétil-éterrel extraháljiik, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 50 ml tömény, metanolos sósavoldatban feloldjuk és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. A kivált csapadékot leszivatással eltávolítjuk. A szűrletet etil-acetáttal elkeverjük, a szilárd anyagot leszivatjuk és etanol-dietil-éter (1: 2) elegyből átkristályosítjuk. Hozam: 5,9 g Olvadáspont 161-163 *C (bomlás közben). 2. példa 3-(Etil-amino)-szidnonimin-hidrogén-kloridelőállítása 26,55 g N^terc-butilj-N’-etil-hidrazin-hidrogénklorid és 938 g nátrium-cianid 100 ml vízzel készült oldatához 0-5 *C-on 14,5 39%-os formaiint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, miközben a pH-t 7-7,5-re beállítjuk. Az elegy pH-ját ezután tömény sósavoldattal 1-re állítjuk, és az elegyet jégfürdőn lehűtjük, majd hozzácsepegtetjük 93 g nátrium-nitrit 20 ml vízzel készült oldatát. A kapott nitrozovegyületet éterrel extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajat 10 ml izopropanollal elkeverjük és etil-acetátban oldott hidrogénklorid hozzáadása után egy napon keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A csapadékképződést 0 *C-ra való 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
