203086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-amino-szidnonimin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 203 086 B 4 tartalmazó ketonok, például aceton, metil-etil-keton, medl-n-propil-keton, dietil-keton, 2-hcxanon, 3-hexanon, di(n-propil)-keton, diizopropil-keton, diizobutilketon, ciklopen tanon, ciklohexanon, metil-ciklohexanon, dimetil-ciklohexanon, benzofenon, acetofenon; alifás szénhidrogének, például hexán, heptán, alacsony- és magas fonáspontú petroléter, speciális benzin és sebbenzin; cikloalifás szénhidrogének, például ciklopentán, ciklohexán, metil-ciklohexán, tetralin, dekalin; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, o-, m- és p-xik>l, etil-benzol; halogénezett aromás vagy alifás szénhidrogének, például metilén-klorid, klorofonn, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán, klór-benzol, diklórbenzol; hexametil-foszforsav-triamid; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid; tetrametílén-szulfon; víz. A különböző oldószerek vagy diszpcrgálószerek elegyei is alkalmazhatók, például víz-metanol-, vagy előnyösen ecetsav-etilészter-metanol-elegy. A terc-butil-csoport lehasítására savként például olyan savakat használhatunk, amelyek vizes oldatban pH 3, vagy ez alatti értéket biztosítanak. Ilyenek például az erős ásványi savak, így kénsav, salétromsav vagy foszforsav, előnyösen sósav, vagy szerves savak, például trifenil-ecetsav. Az eljárás termékeként az (la) általános képletű vegyületeket rendszerint savaddíciós sói formájában kapjuk. Az (la) általános képletű vegyületek az (f) általános képletű vegyületek azon csoportját alkotják, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom. A savaddíciós só formájában lévő (la) általános képletű vegyületek acilezését az R2 = -COR3 csoport bevitelére ismert módon végezhetjük, megfelelő, (IV) általános képletű acilezőszerek használatával, a képletben R3 jelentése a fent megadott és X jelentése nukleofíl lehasítható csoport. A (IV) általános képletben X jelentése különösen halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom; hidroxilcsoport; alkoxic söpört, előnyösen 1-5 szénatomos alkoxic söpört; aril-oxi-csöpört, ahol az ári lesöpört előnyösen adott esetben alkilcsoportlal, különösen metilcsoporttal és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport lehet, például toiil-, dinitro-fenil- vagy nitrxv fenil-csoport; -O-CO-R3 általános képiéül csoport, alkoxi-karbonil-oxi-csoport, különösen (1-5 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-oxi-csoport; vagy legalább két nitrogénatomot tartalmazó kvázi-aromás öttagú gyűrűs azol- vagy benzazol, amely nitrogénatomon keresztül kapcsolódik. Az acilezést célszerűen folyadék-fázisban végezzük, inert oldószer, diszpergálószer vagy hígítószer jelenlétében, vagy az acilezőszer feleslegében, célszerűen keverés közben. Az acilezésnél az (la) általános keletű vgyület és a (TV) általános képletű acilezőszer mólaránya elméletileg 1: 1. Az acilezőszert célszerűen Ids moláris feleslegben használjuk. Általában elegendő legfeljebb 30 mól% feleslegben alkalmazni a (IV) általános képletű acilezőszert, azaz az (la) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyülethez viszonyított mólaránya rendszerint 1 : 1-13, előnyösen 1 : 1-13- Ha az acilezés során sav hasad le, a reakcióelegyhez célszerűen savmegkötőszert, például alkálifém-hidroxidot, így nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxidot; szerves tercier amint, például piridint vagy trietil-amint, alkálifémkarbonátot vagy alkálifém-hidrogén-kaibonátot, például nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot; vagy szerves savakkal képzett alkálifém sókat, például nátrium-acetátot is adunk. Az acilezési reakcióban megfelelő katalizátorokat, például 4-(dimetil-amino)-piridint is használhatunk. Az acilezést elvileg -10 *C és az alkalmazott oldószer, diszpergálószer vagy hígítószer forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük. Sok esetben a reakciót 0-50 "C-on, különösen 0-30 *C-on, előnyösen szobahőmérsékleten játszatjuk le. A (IV) általános képletű acilezőszerek például X halogénatom jelentése esetén savhalogenidek, illetve halogén-hangyasav-észterek, előnyösen savkloridok és klór-hangyasav-észterek; X hidroxilc söpört jelentése esetén karbonsavak; X alkoxi- vagy aril-oxi-c söpört jelentése esetén észterek, előnyösen toiil-, 2,4-dinitrovagy 4-nitro-fenil-észterek; X -O-CO-R3 csoport jelentése esetén anhidridek; X alkoxi-karbonil-oxi-csoport jelentése esetén vegyes karbonsav-szénsav-anhidridek; vagy heterociklusos amidok vagy azolidok, különösen NJM’-karbonil-diazolok, például NN’-karbonil-diimidazol, 2,2’-karbonil-di( 1,2,3-triazol), l,l’-karbonil-di(13,4-triazol), NJví’-karbonil- -dipirazol, 2,2,-karbonil-ditriazol lehetnek [például H. A. Staab, M. Lücking és F. H. Dürr: Chem. Bér. 95,1275 (1962); H. A. Staab és A. Mannschreck: Chem. Bar. 95,1284 (1962); H. A. Staab és W. Rohr „Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)”, „Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie”, V. kötet, 53. oldal, Verlag Chemie, 1967, különösen 65-69. oldal]. A (IV) általános képletű acilezőszereket ismert eljárásokkal állíthatjuk élő. Ha acilezőszerként karbonsavat használunk, célszerűen aktiválószert is adunk a reakcióelegyhez, amely növeli a karbonsav acilezőképességét, vagy aktiválja azt, illetve a karbonsavat in situ, vagy előnyösen közvetlenül az (la) általános képletű vegyülettel való reagálás előtt a (IV) általános képletű vegyület egy reakcióképes származékává alakítja. A fenti aktiválószerek például NN’-diszubsztituált karbodiimidek, különösen a legalább egy szekunder vagy tercier alkilcsoportot tartalmazó fenti vegyületek lehetnek, például diizopropil-, diciklohexil- vagy N-metil-N’-(lerc-butil)-karbodiimid [Methodicum Chimicum, Verlag G. Thieme, Stuttgart, 6. kötet, 682-683. oldal (1974); és Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, 8. kötet, 521-522. oldal (1952)]; szénsavszármazékok, például foszgén, klór- hangyasav-ész terek, különösen az alkil-részben 1-5 szénatomot tartalmazó ilyen észterek [pl. Tetrahedron Letters 24,3365-3368 (1983)]; szénsav-észterek, például NN’ -diszukcinimido-karbonát, diftálimido-karbonát, l,l’-(karbonil-dioxi)-dibenzo-triazol vagy di(2-piridil)-karbonát [pl. Tetrahedron Letters 25(43), 2923- 2926], adott esetben egy katalizátor - például 4-(dimetíl-amino)-piridin - jelenlétében. Aktiválószerként használhatjuk ezenkívül az N,N’-karbonil-diazolokat, például NN’-karbonil-diimidazolt, 2,2’karbonil- - di(133-triazol)-t, 1,1 ’-karbonil-di( 13,4-triazol)-t, NN’-karbonil-dipirazolt, 23’karbonil-ditetrazoU, NN’-karbonil-benzimidazolt vagy NJ4’-karbonil- - benztriazolt is (például H. A. Staab, M. Lücking és F. H. Dürr fent idézett munkája; H. A. Staab és A. Mannschreck fent idézett munkája és H. A. Staab és W. Rohr fent idézett munkája). NN’-karbonil-diazolként gyakran a kereskedelmi forgalomban lé vő NN ’ -karbonil-diimida-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
