203086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-amino-szidnonimin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 086 B 2 A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált 3-amino-szidnonimin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A technika állásából ismert 3-amino-szidnoniminszármazékok a 3-as helyzetű amino-nitrogénatomon kötelezően két szubsztituenst tartalmaznak, amelyek egymással heterociklusos gyűrűt is képezhetnek (3 312 690,3 769 283,3 812 128 számú amerikai egyesült államokbeli, 1 551 013,2 004 770 számú francia, 1 942 854 számú német szövetségi köztársaságbeli és 945 990 számú kanadai szabadalmi leírások). Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással előállított 3-amino-szidnonimin-származékokban a 3-as helyzetű aminocsoport csak monoszubsztituált, a vegyület R'-NH- molekularészt tartalmaz. A leírásban közölt farmakológiái vizsgálati eredményekből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek lényegesen hatásosabbak, mint a kereskedelmi forgalomban lévő, diszubsztituált 3-amino-csoportot tartalmazó szidnonimin-származékok, a molzidomin (N-etoxikarbonilmorfolino-szidnonimin). A találmány közelebbről az (I) általános képletű szubsztituált 3-amino-szidnoniminek - a képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyek adott esetben egy -OH csoporttal szubsztituálva lehetnek; R2 jelentése hidrogénatom, vagy -COR3 általános képletű csoport, R3 jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport - és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznek, így gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók. A fent említett alkilcsoportok, alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. R1 jelentése például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-, izo-, szék- és terc-butil-; ciklopentU-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-; 2-hidroxi-etil-, 2- vagy 3-hidroxi-propil-, 2-, 3- vagy 4-hidroxi-butil-, 2- vagy 3-hidroxi-ciklopentil-; 2-, 3- vagy 4-hidroxi-ciklohexil-; 2-, 3- vagy 4-hidroxi-cikloheptil-; 2-, 3-, 4- vagy 5-hidroxi-ciklooktil-csoport lehet R1 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint 2-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, ciklohexil- és hidroxi-ciklohexil-csoport, különösen 2-hidroxi-ciklohexU-csoport. Különösen előnyösen R1 jelentése metil-, etil-, izopropil-, ciklohexil-, 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-ciklohexil-csoport, amelyek közül a legelőnyösebbek a metil-, izopropil-, ciklohexil- és 2-hidroxi-ciklohexil-csoport. R2 jelentése előnyösen hidrogénatom, ciklohexil-karbonil-, benzoil-, 4-klór-benzoil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonU-, butoxi-karbonilcsoport. Az R3 jelentésére megadott 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportként elsősorban ciklopentU-, és előnyösen ciklohexilcsoport jöhet számításba. Az R3 jelentésére megadott alkoxicsoportok 1-4 szénatomosak, előnyösen 1-2 szénatomosak lehetnek, példaként az alábbiakat említhetjük: metoxi-; etoxi-; n- és izopropoxi-; n-, izo-, szék- és terc-butoxi-csoport. Az R3 jelentésére definiált fenilcsoport halogénszubsztituense például fluor-, klór- és/vagy brómatom lehet. Az R3 jelentésére megadott, adott esetben szubsztituált fenilcsoport például fenil-; 2-, 3- vagy 4-fluor-, -klórvagy -bróm-fenil-csoport lehet. Az R3 jelentésére megadott szubsztituált fenilcsoportok közül különösen a klór-fenü-csoportot említjük. R3 jelentése előnyösen ciklohexil-, fenü-, 4-klór-fenü-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű 3-amino-szidnoniminszármazékból - a képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott -vagy annak savaddíciós sójából a terc-butil-csoportot lehasítjuk és hidrogénatommal helyettesítjük, a reakció termékeként általában (la) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet közvetlenül vagy savaddíciós só formában az R2 helyén -COR3 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására kívánt esetben a -COR3 csoport bevitelére alkalmas acüezőszerrel acilezünk, és/vagy egy kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk. A találmány szerinti eljárás álelmében egy (III) általános képletű 3-amino-szidnonimin-származékot vagy annak savaddíciós sóját savval kezeljük. A fend célra elegendő a sav katalitikus mennyiségét használni. Azonban a savat nagyobb moláris feleslegben is használhatjuk. Rendszerint a (III) általános képletű 3-amino-szidnonimin-származékot vagy annak savaddíciós sóját a savval 1 : 0,05, előnyösen 1 : 0,1 - 0,5 mólarányban reagáltatjuk. A fend kezelést célszerűen megfelelő szerves vagy szerveden oldószerben, diszpergálószerben vagy hígítószerben végezzük. A reakcióhőmérséklet rendszerint 0 *C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklettartományban lehet, közelebbről 0-40 ‘C-on, előnyösen 0-20 ‘C-on játszatjuk le a reakciót A terc-butil-csoport lehasítására elég, ha a (III) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, szobahőmérsékleten egy savval állni hagyjuk. Oldó-, diszpergáló- vagy hígítószerként például az alábbiak alkalmazhatók: alkoholok, például 1-8 szénatomos alkoholok, különösen 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkoholok, például metanol, etanol, izo- és n-propanol, izo-, szék- és terc-butanol, n-, izo-, szék- és terc-pentanol, n-hexanol, 2-etil-butanol, 2-etilhexanol, izooktil-alkohol, ciklopentanol, ciklohexanol, medl-ciklohexanol (elegy), benzU-alkohol; éterek, különösen a 2-8 szénatomos éterek, például dietil-éter, metil-etil-éter, di(n-propü)-éter, diizopropü-éter, metil(n-butil)-éter, metil-(terc-butil)-éter, etü-propil-éter, dibutíl-éter, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxi-etán, bisz(p-metoxi-etíl)-éter, oligoetilénglikol-dimetil-éter, így például tetraglim vagy pentaglim; karbonsav-alkUészterek, különösen a molekulánként 2-10 szénatomot tartalmazó észterek, például hangyasav-metíl-, -etil-, -budi- vagy -izobutílészter, ecetsav-metil-, -etil-, -propü-, -izopropil-, -budi-, -izobutíl- vagy -szek-butil-, -amil-, -izoamil-, -hexil-, -ciklohexil- vagy benzilészter; propionsav-medl-, -etil- vagy -budiészter, ketonok, különösen a molekulánként 3-10 szénatomot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
