203085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazolilcsoportot tartalmazó szulfonamid-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 203 085 B 8 vizes alkál ihidrox id-oldatot csepegtetünk. Alkálihidroxid helyeu előnyösen etilén-diammónium-diacetátot is használliatunk kondenzáló szerként. A (XIII) általános keletnek megfelelő nitrosztúol hidrogénezését például ecetsavban, emelt hőmérsékleten 8 bárig teijedő hidrogénnyotnáson palládium/szén katalizátor jelenlétében végezzük. A (XVÜ) általános képlett! aminoalkil-fenoxi-malonsavak előállításához egy (XIV) képletű hidroxi-nitrosztirolt kkSr-malonésztérrel kondenzálunk és ezt követően hidrálunk. A kondenzálást alkálihidroxid jelenlétében hidegen végezzük. Előnyösen itt a fázisátvivő reakciók körülményei: a komponenseket vizes alkáliból és alkalmas oldószerből, például metilén-kloridból, álló erősen kevert elegyben és kvatemer ammóniumsó, például tetrabutil-ammónium-bromid, jelenlétében reagáltatjuk. Mind az egy mól alkáli alkalmazásakor keletkező (XVni) képletű klór-nitro-alkil-fenoxi-malonészter, mind a legalább két mól alkáli használatakor keletkező nibo-sztiriioxi-malonsavészter (XVII) általános képletnek megfelelő vegyületekké hidrálható. A (XVHI) képletű vegyület hidráíását vagy két lépésben hajtjuk végre (először Pd/C-vel a klóratom eltávolítása végett, utána pedig Raney-nikkellel a nitrocsöpört redukálása céljába), vagy egy lépésben végezzük Pd/C-vel emelt nyomáson és magasabb hőmérsékleten. Olyan (XVII) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél az n szám tetszőleges lehet, az N-védett (XXI) általános képletű aminoalkil-fenolokat halogén-malonészterrel reagál tatjuk és ezt követően a védőcsoportot lehasítjuk. Ez az eljárásmód különösen előnyt. A (XXI) általános képletű vegyületöknek halogén-malonészterekkel való kondenzálására itt is nagyon alkalmasak a fázisátvivő katalizátorok. Alkalmazhatunk azonban minden más, a fenil-éterek előállítására alkalmas eljárást is, például KzCOVbutanon-2 segítségével vagy NaH-val történő átalakítást DMF-ben vagy DMSO-ban. Abban az esetben, haaZ'Z2 = N- jelentése benzil-amino-, dibenzil-amino- vagy benziloxi-karbonil-amino-csoport, akkor a védőcsoportot hidrálással eltávolíthaljuk. Abban az esetben azonban, ha acetilaminocsoportról van szó, akkor alkálihidroxiddal, előnyösen hígított alkálihidroxid-oldattal való eltávolítás következik. Az (I) általános képletű vegyületeket más, (I) általános képletnek megfelelő vegyületekké a szokásosan alkalmazott módszerekkel alakítjuk át Abban az esetben, ha X jelentése karbonilcsoport, akkor hidroxilcsoporttá való átalakításhoz minden szokásos redukciós eljárás használható. A redukciót előnyösen komplex bórhidridekkel, például nátrium-bórhidriddel, végezzük, amelynél oldószerekként protonos oldószerek, így víz, (vizes) alkoholok vagy vizes dioxán szolgálnak. Amennyiben más redukálható csoportok nincsenek jelen, akkor a redukciót komplex alumínium-hidridekkel, így LiALR,-el vagy DIBAL-lal (diizobutil-alummium-hidriddel) is végezhetjük, amelynél protonmentes oldószerek, így éter vagy dioxán, szolgálnak reakcióközegként. A karbonilcsoport redukálását azonban katalitikusán gerjesztett hidrogénnel, például Hj/Raney-nikkel alkalmazásával végezhetjük vagy nikkel-alumínium-ötvözettel vizes alkálikus közegben való reakció útján hajtjuk végre. Gyógyszerkészítmények előállítása érdekében az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket önmagában ismert módon, alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokkal, illat-, ízesítő vagy színezőanyagokkal összekeverjük és például tablettákká vagy drazsékká formáljuk, vagy a hatóanyagokat megfelelő segédanyagok hozzáadása közben vízben vagy olajban, így például olívaolajban, szuszpendáljuk vagy oldjuk. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket folyékony vagy szilárd formában orálisan vagy párén terálisan alkalmazhatjuk. Injekciósközegként előnyösen vizet használunk, amely az injekciós oldatoknál szokásosan alkalmazott stabilizáló szereket, oldásközvetítőket és/vagy a pufferanyagokat tartalmazza. Ilyenfajta adalékok például a tartarát- vagy borátpufferok, az etand, a dimetil-szulfoxid, a komplexképzők, így az etiléndiam in - tetraecetsav, a nagymolekulájú polimerek, így a folyékony polietilénoxid, a viszkozitás szabályozásához, vagy a szorbitánanhidridek polietilén-származékai. Szilárd vivőanyag például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasav, a nagymolekulájú zsírsavak, így a sztearinsav, a zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok vagy szilárd, nagymolekulájú polimerek, így a polietilén-glikol. Orális beadásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. A beadásra kerülő adag függ a beteg korától, egészségi állapotától, a betegség mértékétől, az egyidejűleg adott esetben végzett kezelés fajtájától, a kezelések gyakoriságától és a kívánt hatás mértékétől. Szokásosan a hatóanyag napi adagja 0,1-50 mg/kg testsúly. Rendszerint 0,5-40 mg/kg és előnyösen 1,0-20 mg/kg hatóanyag megfelel naponta egyszeri vagy többszöri beadás esetén a kívánt hatás etetésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a példákban említett (I) általános képletű vegyületek, illetve a következő vegyületek előnyösek: 1. 4-[2-/4-trifluormetü-benzol-szulfonamido/-etil]-fcnil-ecetsav/lH-tetrazol-5-il/-amid, 2. 3-[2-/4-trifluormetil-benzol-szulfonamido/-etiI]-fenoxi-ecetsav-/lH-tetrazol-5-il/-amid, 3. 3-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-N-/lH-tet-. razol-5-il/-anilin, 4. 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-benzil-N-/I H-tetrazol-5-il/-amin, 5. 3-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-benzil-N-/I H-tetrazol-5-iV-amin, 6. 4-[4-klór-benzol-szulfonamido/-metil]-fenoxi-ecetsav-/lH-tetrazol-5-il/-amid, 7. 3-[/4-fluor-benzol-szulfonamido/-metil]-fenoxi-ecetsav-/l H-tetrazol-5-il/-amid, 8. 4-[3-/2-klór-benzol-szulfonamido/-propil]-fenil-ecetsav-/lH-tetrazol-5-il/-amid, 9. 3-[3-/4-trifluormetil-benzol-szulfonamido/-propil]-fenü-ecetsav-/lH-tetrazol-5-il/-amid, 10.5- {4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenil} - -lH-tetrazol, 11.5- {3-[2-/4-trifluormetil-benzol-szulfonamido/-etil]-fenil]-lH-tetrazol, 12.5- {4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-benzoil}-lH-tetrazol. 13.5- {3-[2-/4-fluor-benzol-szulfonamido/-etíl]-benzoil}-lH-tetrazol. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
