203085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazolilcsoportot tartalmazó szulfonamid-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 203 085 B 10 I. példa 5-{4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi-metil}-lH-tetrazol 3,50 g (16 mmól) 5-[4-/2-aminoetil/-fenoxi-metil]•lH-tetrazoltés 1,8 gnátrium-hidroxidot 100 ml vízben szuszpendálunkés 3,55 g (16 mmól) 4-klór-benzol-szulfonilkloridot adunk a szusz penzióhoz 40-50 *C-on 30 perc alatt. Egy pH-méró segítségével a pH-t 10,5 értéken tartjuk, 5 normál nátrium-hidroxid hozzácsepegtetésével. Az elegyet 70-80 *C-on keverjük és utána szobahőmérsékletre lehűtjük, majd megsavanyítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat még egyszer extraháljuk hígított, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, ezután megsavanyítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot etanolból ldkristályosítjuk és így 3,50 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 136 *C. Kitermelés 56%. A kiindulási anyagot a következő módon állíthatjuk elő: a) N-lbenzibxi-kar borúi!-p-hidroxt-fenetilamin 34,25 g (0,25 mól) tiramint feloldunk 400 ml vízben és lassan hozzácsepegtetünk 35,5 ml (0,25 mól) klórhangyasav-benzilészterL Egyidejűleg tömény nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk az oldathoz és így annak pH-ját pH-mérő segítségével 9-en tartjuk. A keletkező csapadékot leszívatással elkülönítjük, vízzel mossuk, 2 normál nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük és háromszor kirázzuk etil-acetáttal. A vizes fázist 2 normál sósavoldattal megsavanyítjuk, háromszor extraháljuk, etil-acetáttal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 5030 g N-/benziloxi-kaibonil/-p-hidroxifenetilamint kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 100-102‘C. Kitermelés 74%. b) 4-[2-lbenziloxi-karborúlaminol-edl]-fenoxi-acetonitril 48,82 g (0,18 mól) fait előállított N-(benziloxi-karbonil)-p-hidroxi-fenetil-amint beviszünk 5,17 g nátriumból és 270 ml etanolból frissen készített nátriumetilát-oldatba (0,23 mól) és lassan hozzácsepegtetünk II, 4 ml (0,18 mól) klóracetonitrilt, majd az egészet forrásig melegítjük. Az elegyet 5 órai melegítés után az oldószertől megszabadítjuk, a maradékot éterben felvesszük, 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal kétszer kirázzuk, semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 8 : 2 arányú ligroin/éterelegyből átkristályosítjuk. Ily módon 44,74 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 110-115‘C. Kitermelés 80%. c) 5-{4-[2-benziloxi-karboidlaminol-etil]-fenoxi-mctil}-lH-tetrazol 7,60 g (25 mmól), b) pont szerint előállított vegyületet, 5,0 g (77 mmól) nátrium-azidot és 5,30 g (39 mmól) trietil-amin-hidrokloridot feloldunk 250 ml l-metil-2- -pirrolidonban és az oldatot 150 'C-on keverjük 8 óra hosszat. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, az oldószert 85 ‘C/16 ton mellett ledesztilláljuk, az olajos maradékot 2 normál nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük és háromszor kirázzuk éterrel. A vizes fázist féltömény sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és az olajos maradékot éter hozzáadásával kristályosodásra bújuk. Ily módon 8,20 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 95 ‘C (bomlik). Kitermelés 93%. d)5-[4-l2-aminoetill-fenoxi]-metil-lH-tetrazol 8,10 g (23 mmól), c) pont szerint kapott tetrazolt feloldunk 400 ml etanolban és 03 g palládium/szén (10%-os) jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük. Ily módon 4,60 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 167-168 ‘C. Kitermelés 91%. 2. példa 3- [2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi-ecetsav-N-llH-tetrazol-5-ill-arrdd Az 1. példában leírt módszerhez hasonlóan megfelelő [3-/2-aminoetil/-fenoxi]-ecetsav-N-(lH-tetrazol-5-il)-amidot 4-klór-benzol-szulfokloríddal reagáltatunk és így a cím szerinti vegyülethez jutunk. Op.: 190-1% *C (bomlik; jégecet). 3. példa 4- [2-/4-klór-benzol-szulfonamidol-etil]-N-/lH-tetrazol-5-W-anilin 3,0 g (9 mmól) 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-N-ciano-anilin, 2,42 g (45 mmól) ammónium-kloridot és 2,92 g (45 mmól) nátrium-azidot feloldunk 225 ml száraz dimetil-formamidban és az elegyet 120 ‘C-on és 60 bar nyomáson 60 óra hosszat reagálni hagyjuk autoklávban. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és háromszor kirázzuk 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal. A vizes, alkalikus fázisokat 2 normál sósavval megsavanyítjuk és háromszor extraháljuk etil-acetáttal (védőpajzs használata mellett járunk el). Az egyesített szövés fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot még egyszer feloldjuk 2 normál nátrium-hidroxid-oldatban, az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk és a szúrletet 2 normál sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük és szárítjuk, majd kovagélen kromatografáljuk, amelynél 9 : 1 arányú metilén-kloríd/metanol-elegyet használunk futtatószerként Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk gyengén rózsaszínű kristályok alakjában 2,3 g mennyiségben. Op.: 148,5-150‘C. Kitermelés 68%. Akiindulási anyagként alkalmazott 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-N-ciano-anilint a következő módon állítjuk elő: a) p-tdlro-fenetil-amin 24,2 g (0,20 mmól) fenetil-aminhoz jeges fürdőben óvatosan hozzáadunk 125 ml tömény kénsavat Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd 0-5 ‘C-on hozzácse5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
