203085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazolilcsoportot tartalmazó szulfonamid-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 HU 203 085 B 22 KOH-val és nitrometánból átkristályosítjuk. Ily módon 12,7 g terméket kapunk. Op.: 164-167 ‘C. Kitermelés 50,5%. f) 3-l2-amino-etill-fenoxi-ecetsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid-hidroklorid 7,0 g (17,7 mmól) 3-[2-/benziloxi-karbonil-amino/-etil]-fenoxi-ecetsav-/lH-tetrazol-5-il/-amidból, 170 ml metanolból, 55 ml vízből, 18 ml 2 normál HCl-ből és 0,2 g 10%-os palládiumszénből álló elegyet 12 óra hosszat 6 bar nyomáson hidrogénezünk. Ezután a katalizátort leszívatással eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 1 : 3 térfogatarányú aceton/étereleggyel elkeverjük, a szilárd anyagot leszívatással elkülönítjük és szárítjuk. Ily módon 4,6 g terméket kapunk hidroklorid alakjában. Op.: 217-220 *C. Kitermelés az elméleti hozam 86,9%-a. 13. példa A 12. példában leírt módon állítjuk elő a 3-[2-/4- -bróm-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi-ecetsav-N-/lH-tetrazol-5-il/-amidot is. Kitermelés az elméleti hozam 91%-a. Op.: 205-206 *C. 14. példa 5-{3-[2-l4-klór-benzol-szulfonamido/-eül]-fenoxi-metil}-lH-tetrazol 1.7 g (4,85 mmól) 3-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi-acetonitril, 1,03 g (7,48 mmól) trietil-amin-hidroklorid és 0,97 g (14,9 mmól) nátrium-azid 50 ml 1-metil-pirrolidonnal készített oldatát 6 óra hosszat keverjük 150 *C-on. Ezután az oldószert nagyvákuumban lepároljuk, a maradékot hígított NaOH-oldatban felvesszük és éterrel kirázzuk. A vizes fázist megsavanyítjuk 6 normál HCl-oldattal, utána etil-acetáttal extraháljuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. Ily módon 1,19 g terméket kapunk színtelen kristályos anyagként Op: 100-102 *C. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: a) 3-[2-l4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi-ecetsavamid 29.7 g (72 mmól) 3-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etilj-fenoxi-malonsav (amelyet a 10 e) példában leírt módon állítunk elő), 150 ml abszolút THF-fel készített oldatához hozzáadunk 14,8 g (72 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet 10 pácig keveijük, majd körülbelül egy óra hosszat gyenge ammóniaáramot vezetünk az elegybe és az egészet 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd szűrjük. Az anyalúgot bepároljuk és a maradékot izohexánból átkristályosítjuk. Ily módon 18,0 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 113 *C. Kitermelés 68%. b) 5-[2-l4-klór-benzol-szulfonamidol-etil]-fenoxi-acelonitril 15,0 g (40 mmól) savamid és 12,8 (80 mmól) foszfor-pentoxid 300 ml toluollal készített oldatát három óra hosszat keverjük 110 *C-on, majd vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, utána az oldószert eltávolítjuk és így 11,2 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 92 *C. Kitermelés 79%. 15. példa 3-l2-/4-metil-benzol-szulfonamidol-etil]-fenoxi-ecetsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid A vegyületet a 10. példában leírt módon állítjuk elő oly módon, hogy 4-metil-benzol-szulfonil-kloridot [3- -/2-aminoetil/-fenoxi]-malonsav-dietilészterrel reagáltatunk. A termék színtelen kristályos anyag. Op.: 199-201 *C. Kitermelés 65%. 16. példa 3-[2-/2-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi-ecetsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid A vegyületet ugyancsak a 10. példában megadott módon állítjuk elő színtelen kristályos anyag alakjában. Op.: 150-153 ‘C. Kitermelés 60%. Farmakológiai vizsgálati eredmények 1. TX-antagonista hatás Módszer A trombocita-aggregációt Bőm és Cross módszere szerint [J. Physiol. 168, 178 (1963)] vizsgáltuk, egészséges véradók vérlemezkékben dús plazmájában. A véralvadás gátlására a vért 3,2%-os citrát-oldattal 1:9 térfogatarányban elegyítettük. A trombocita-aggregáció indukálására a prosztaglandin-endo-peroxid PHG2 stabil analógját, az U 46619-et (Upjohn and Co., Kalamazoo, USA) alkalmaztuk. Az U 46619-et szelektív tromboxán-mimetikumként jellemezték [Coleman és munkatársai, Brit J. Pharmacol. 68,127., (1980)]. Az aggregációs vizsgálatot egy négycsatomás aggregométerben (Profiler®, Bio/Date cég, Hatboro, USA) hajtottuk végre. Az aggregáció alakulását 5 percig követtük. A vizsgálat befejezésekor az aggregáció elért fokát fejeztük ki. Ezek az értékek, amelyeket a vizsgálandó anyag különböző koncentrációi jelenlétében kaptunk, szolgálnak a TX-antagonista hatás számára az ICjo-érték meghatározására. 2. Az U-46691 által előidézett tüdőembólia megakadályozása Módszer Mintegy 25 g súlyú hímnemű NMRI-egereket alkalmaztunk. A vizsgált anyagot 1%-os metil-cellulóz-oldatban szuszpendáltuk, és a kísérleti állatoknak nyelőcső-szonda segítségével adtuk be. A kórtünet-előhívási tesztet úgy indítottuk, hogy a tromboxán-mimetikum (U 46619) kontroli-állatok számára letális dózisát (800- 1000 (xg/kg) gyorsan a farokvénába injektáltuk. A specifikus antagonista hatás időtartamát oly módon vizsgáltuk, hogy az állatokat a különböző vizsgálati anyagok 25 mg/kg-os vagy 1 mg/kg-os mennyiségével előkezeltük és 4 óra múlva injektáltuk az U 46619-et. A túlélési hányad adja meg, hogy az alkalmazott állatok milyen százaléka élte túl a tromboxán-mimetikum injektálását. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
