203085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazolilcsoportot tartalmazó szulfonamid-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 HU 203 085 B 20 d) {3‘-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi}-malonsav-dieúlészter A vegyületet a 3 b) példa szerinti eljárásmódhoz hasonlóan állítjuk eló [3-/2-amino-etil/-fenoxi]-rnalonsav-dietilészter-szulfátból és 4-klór-benzol-szulfonilldoridból. Kitermelés 72%. Op.: 60-62 *C. e) {3-[2-l4-klór-benzol-szulfonilaminol-etil]-fenoxi}-malonsav 12.0 g (25,5 mmól), d) pont szerint előállított dietilészterból, 120 ml 2 normál NaOH-oldatból és 120 ml metanolból álló elegyet két óra hosszat keverünk 50 *C- on. Ezután az elegy bői a metanolt vákuumban lehajtjuk és a maradékot tömény HCl-oldattal megsavanyítjuk, majd jéghideg vízzel mossuk (a vegyület jól oldható vízben) és szárítjuk. Ily módon színtelen kristályos anyagót kapunk 7,2 g mennyiségben. Op.: 183’C (bomlik). Kitermelés 68%. 11. példa 3-[2-l4-kl6r-benzol-szulfonarmdol-etil]-fenoxi-ecetsav-N-llH-tetrazol-5-ill-anúd Az 5. példában leüt módon járunk el, amelynek során 8,39 g (20 mmól) 3-[2-4-klór-benzol-szulfonamido/-etilj-fenoxi-ecetsav-imidazolidból 1,60 g cím szerinti vegyületet állítunk elő színtelen kristályok alakjában. Op.: 186 ‘C (metanol). Kitermelés 18%. Az imidazolidot 7,4 g (20 mmól) 3-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi-ecetsavból és 3,25 g (20 mmól) karbonil-diimidazolból állítjuk elő mennyiségi kitermeléssel. 12. példa 3-[2-/4-klór-benzolszulfonamidol-etil]-fenoxi-ecetsav-N-/lH-tetrazol-5-il/-amid 10.0 g (33,5 mmól) 3-/2-amino-etil/-fenoxi-ecetsav-N-/lH-tetrazol-5-il/-amid-hidroklorid, [f) pont szerinti vegyület] és 250 ml víz szuszpenziójához annyi 2 normál NaOH-oldatot adunk, hogy a pH a 10 értéket elérje. Ezután 73 g (34,6 mmól) 4-kíór-benzol-szulfokloridot adunk hozzá és szabályozzuk 2 normál NaOH hozzáadásával azt, hogy a pH 10,0 értéken maradjon. Ezt követőm jég/sósav-elegyet csepegtetünk a reakcióelegyhez, a kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük, vízzel mossuk, exszikkátorban szárítjuk' és jégecetből átkristályosítjuk. Ily módon 12,1 g terméket kapunk. Op.: 190-199 *C (lassú bomlás). Kitermelés 82,7%. A termék azonos a 10. példa szerint előállított termékkel. A 3-/2-amino-etil/-fenoxi-ecetsav-/lH-tetrazol-5-il/-amid-hidrokloridot a következő módon állítjuk elő: a) {3-[2-lbenziloxi-karbonil-aminol-edl]-fenil}-tetrahidropiranil-étcr 25.0 g (113 mmól) [3-/2-amino-etiI/-fenil]-tetrahidropiranil-éter, 200 ml meblén-klorid és 60 ml 2 normál NaOH-oldat szuszpenziójához jeges fürdőben való hűtés és keverés közben lassan hozzácsepegtetjük 118 mmól klórhangyasav-benzilészter 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát. Az elegyet ezt követően még egy óra hosszat a jeges fürdő hőmérsékletén, utána pedig ugyancsak egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a fázisokat szétválasztjuk. A metilén-kloridos fázist vízzel kétszer mossuk, Na^O* felett szárítjuk és végül vákuumban bepároljuk. A termék mennyiségi kitermeléssel válik ki színtelen olaj alakjában. b) 3-[2-Ibenziloxi-karbonil-aminol-etil]-fenol 16,8 g (47,3 mmól) {3-[2-/benzik>xi-karbonil-amino/-etil]-fenil} -tetrahidropirani 1-éter, 80 ml etanol és 3 g Amberlyst 15 elegyét két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána szűrjük és bepároljuk. Gyenge vákuum alkalmazása közben levegő befűvása útján 70 *C-on eltávolítjuk az etanol utolsó maradékait A terméket színtelen olajként kapjuk. Kitermelés: mennyiségi. c) 3-[2 -benziloxi-karboml-amnol-eúl] -fenoxi-ecetsavetilészter 12,79 g (47,1 mmól) 3-[2-/benziloxi-karbonil-amino/-etil]-fenolból, 120 ml butanon-2-ből és 193 g por alakú KjCOj-ból készült szuszpenziót egy óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten tartunk. Ezután az elegyet lehűtjük, 200 mg por alakú KJ-t és 9,12 g (51,9 mmól) brómecetsavetilésztert adunk hozzá és 18 óra hosszat keverjük 90 ‘C-on. Ezt követően az elegyet teszívatjuk és a szűrőpogácsát fonó butanon-2-vel mossuk. Az egyesített butanonos-fázisokat bepároljuk, az olajos maradékot éterben felvesszük és az éteres fázist kétszer extraháljuk 2 normál NaOH-oldattal, majd jeges vízzel, ezután Na2S04 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 15,62 g terméket kapunk színtelen olaj alakjában. Kitermelés az elméleti hozam 93%-a. d) 3-[2-lbenziloxi-karbonil-aminol-etil]-fenoxi-ecetsav 15,55 g (43,5 mmól) 3-[2-/benzUoxi-karbonil-amino/-etil]-fenoxi-ecetsavetilészterből, 45 ml etanolból és 44 ml 2 normál NaOH-oldatból álló elegyet egy óra hosszat 25 'C-on keverünk és utána vákuumban megszabadítjuk az etanoltól. A visszamaradó oldatot 160 ml vízzel hígítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Ezután a vizes fázist tömény HCl-oldattal megsavanyítjuk és a kivált olajos terméket éterben felvesszük. Az éteres oldatot Na2S04 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 13,28 g savat kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés az elméleti hozam 93%-a. e) 3-[2-lbenziloxi-karbonil-aminol-etil]-fenoxi-ecetsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid 13,1 g (39,8 mmól) 3-[2-/benziloxi-karbonil-amino/-etil]-fenoxi-ecetsav 130 ml abszolút THF-fel készített oldatához hozzáadunk 6,48 g (39,9 mmól) karbonil-diimidazolt és az elegyet még 30 pácig keverjük 40 'C- on. Ezután 3,39 g (39,9 mmól) vízmentes 5-amino-tetrazolt adunk az elegyhez és az egészet 18 órán át reagálni hagyjuk 60 *C-on. Ezt követően a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, így színtelen olajat kapunk, amelyet 130 ml 2 normál HCl-oldattal elkeverünk, miközben kristályosodás kezdődik. A kristályos anyagot leszívatással elkülönítjük, hígított HCl-oldattal eldörzsöljük és vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk 80 ’C-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
