203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 203 078 B 10 tettünk; (XVII) képletű enol-étert kapunk. A halogénatom klór- vagy brómatom. Ezt a lépést a (8) lépésben leírt módon hajtjuk végre. (17) lépés A (XVII) képletű enol-étert savval hidrolizáljuk, így (XVni) képletű aldehidet kapunk. Savkatalizátoiként például perklórsavat vagy kénsavat alkalmazunk. Oldószerként vizet vagy dioxánt használunk. A reakciót viszszafolyató hűtő alatt forralva hajtjuk végre, néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel. (75) lépés A (XVffl) képletű aldehidet egy ilid-vegyülettel reagáltatjuk kettős kötés kialakítására. A reakciót a (8) lépésben leírt módszerrel hajthatjuk végre, 4-bróm-butánsav-metilészter vagy 4-klór-butánsav-metilészter és trifenil-foszfin reagáltatásával készített ilid-vegyületet alkalmazva. (19) lépés A (6), (10), (13), (15), illetve (18) lépésben előállított (VII), (IX), (XIV), (XVI), illetve (XIX) képletű vegyületek aminocsoportot védő csoportját eltávolítjuk, így (XX) általános képletű amin köztiterméket kapunk, amelyből előállíthatók a találmány szerinti vegyületek. A reakciót például szokott módon, trifluor-ecetsavval és anizollal hajtjuk végre melegítés közben, néhány óra alatt. A terméket a következő reakcióban felhasználhatjuk trifluor-acetátja alakjában (XX-1), de kívánt esetben átalakíthatjuk az XX-2 általános képletű szabad aminná megfelelő bázikus vegyülettel, úgymint nátrium-karbonáttal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal végzett kezeléssel. (20) lépés (a, eljárás) A (Vili), illetve (XX-2) általános képletű szabad amint vagy utóbbinak (XX-1) általános képletű sóját egy helyettesített szulfonsav-halogeniddel reagáltatjuk bázis jelenlétében, így (XXI) általános képletű szulfonsav-származékokat kapunk. A helyettesített szulfonsavhalogenid - amely a fent leírt helyettesítők egyikét tartalmazza - lehet például metánszuífonil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, butánszulfonil-, pentánszulfonil-, hexánszulfonil-, heptánszulfonil-, oktánszulfonil-, benzolszulfonil-, metoxi-benzolszulfonil-, nitro-benzolszulfonil-, hidroxi-benzolszulfonil-, toluolszulfonil-, etil-benzolszulfonil- vagy (dimctil-amino)-benzolszulfonil-klorid. A reakcióban bázisként például piridint vagy trietil-amint, oldószerként például diklór-metánt, kloroformot, étert tetrahidrofuránt vagy benzolt alkalmazunk. (21) lépés A (XXI) általános képletű észtert (XXII-1) általános képletű karbonsavvá hidrolizáljuk. A hidrolízist szokásos módon hajthatjuk végre. Katalizátorként sósavat, kénsavat, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot alkalmazunk. Oldószerként vizes metanolt, vizes etanolt, vizes acetont vagy vizes acetonitrilt használunk. Ebben a lépésben a találmány szerinti vegyületeket kapjuk. Kívánt esetben a karbonsavat átalakíthatjuk (XXII-2) általános képletű karbonsav sóvá szokásos módon, bázissal, úgymint nátrium-metoxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, kalcium--hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal, metil-morfolinnal, piridinnel, trietil-aminnal vagy glicinnel kezelve. (1-2) reakcióvázat A [IIIa(2S'-t)] általános képletű kiindulási anyagot a (IV-1) képletű vegyületből [(1-1) reakcióvázlat] helyettesített szulfonsavval reagáltatva, majd ezt követő epoxidálással és oxidálással [(1-1) reakcióvázlat (5) lépés] állíthatjuk elő. (1) lépés A [ÍIIa(2S"-t)] általános képletű aldehidet [IIIa2’(2S*-t)] általános képletű enol-szilil-éterré alakítjuk szililezőszerrel, bázis jelenlétében. Bázisként például Hünig-bázist vagy diaza-bicikloundecént alkalmazhatunk. Szililezőszerként például trimetil-szilil-kloridot, dimetil-t-butil-szilil-kloridot, trimetil-szilil-triflátot, bisz(trimetil-szilil)-acetamidot használunk a szokásos módon [Brownbride,P.: Synthesis, 1-28, (1983)]. Oldószerként klórozott szénhidrogént, például diklór-metánt, éteres oldószert, például dieül-étert, tetrahidrofuránt vagy dietilénglikol-dimetilétert, vagy NJN-dimetil-formamidot alkalmazunk. A reakció szobahőmérsékleten 1 nap alatt teljesen végbemegy. (2) lépés Az aldehidből előállított [IIIa2’(2S'-t)j általános képletű enol-szilil-étert a-fluor-aldehiddé alakítjuk egy elektrofil fluorozószerrel reagáltatva. Elektrofil fluorozószerként például xenon-difluoridot, perklórsav-fluoridot, trifluor-metil-hipofluoritot, fluor gázt, acetil-hipofluoritot, N-fluor-piridint, N-fluor-N-alkil-p-toluolszulfonamidot, cézium-fluor-szulfátot alkalmazunk. Oldószerként például klórozott szénhidrogént - úgymint diklór-metánt - vagy acetonitrilt, vagy etil-acetátot használhatunk. A reakciót -78 *C és 0 “C közötti hőmérsékleten vagy jeges hűtés közben végezhetjük, néhány óra reakcióidővel. (3) lépés (b, eljárás) A[IIIa2(2S‘-t)j általános képletű fluor-aldehidet egy helyettesítetlen vagy fluoratommal helyettesített ilidvegyülettel reagáltatjuk, így a találmány szerinti [Ia2(2^-t)] általános képletű vegyületet kapjuk. Az aldehid és az ilidvegyület reakcióját a Wittig-reakciónál szokásos módon hajthatjuk végre. Ebben a lépésben olyan biciklusos szulfonamid-származékokat állítunk elő, amelyek a 2-oldalláncban fluoratomot tartalmaznak. A reakció körülményeitől függően vagy csak a Z-vegyületet, vagy a Z-vegyület és az E-vegyület keverékét kapjuk. A fluor-ilid-vegyületet előállíthatjuk fluor-alkánsav vagy fluor-alkénsav halogénidjéből, amely egy karboxilcsoportot tartalmaz m-helyzetben. A találmány szerinti [Ia2-b(2S,-t)] általános képletű szabad karbonsavat szokásos módon észterezhetjük, így [Ia2- -a(2S'-t)] általános képletű karbonsavésztert kapunk, vagy szokásos módon [Ia2-c(2S‘-t)] általános képletű karbonsav sóvá alakíthatjuk. (I-3a) reakcióvázlat (c, eljárás) (1) lépés A (I Va) általános képletű vegyület kettős kötésére egy tiolt addicionáltatunk. Tiolként alkalmazhatunk merkaptoalkánsav-észtert, például merkaptoecetsav-metilésztert, 3-merkaptopropionsav-metilésztert vagy 4-mer-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
