203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 203 078 B 12 kaptovajsav-metílésztert. Katalizátorként például oxigént, peroxidot, azo-bisz(izobutiro)-nitrilt használunk. A reakciót szobahőmérsékleten néhány (kától néhányszor 10 óráig terjedő reakcióidővel hajthatjuk végre. Ebben a lépésben a szulfonamid származékok [Ia3- -a(2S’-t)] általános képietff karbonsavésztereit, azaz a 2-oldalláncban kénatomot tartalmazó találmány szerinti vegyületeket állítjuk elő. A karbonsavésztert [Ia3- -b(2S*-t)] általános képletű szabad karbonsavvá vagy [Ia3-c(2Sm-t)] általános képletű karbonsav sóvá alakítjuk az (1-1) reakcióvázlat (21) lépése szerinti módon. (I-3b) reakcióvázlat (1) lépés A (VI) képletű aldehidet az (1) képletű alkohollá redukáljuk. Redukálószeiként fém-hidridet, például lítium-alumúiium-hidridet, nátrium-bór-hidridet, nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet, di(izobutil)-alumínium-hidridet, lítíum-trimetoxi-alumínium-hidridet vagy lítium-tri(t-butoxi)-alummium-hidridet alkalmazunk. Oldószerként például éteres oldószert, úgymint dietíl-étert vagy tetrahidrofuánt, vagy aromás oldószert, így benzolt vagy toluolt alkalmazhatunk. A reakciót hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel. (2) lépés Az (1) képletű vegyület hidroxilcsoportját lehasadó csoporttá alakítjuk. A lehasadó csoport lehet például halogénatom, úgymint klór- vagy brómatom, vagy szulfonátcsoport, úgymint metánszulfonát-, benzolszulfonát- vagy p-toluol-szulfonát-csoport. Ha a hidroxilcsoportot halogénatommal váltjuk fel, az (1) képletű vegyületet halogénezőszerrel, például hidrogén-halogeniddel, foszfor-halogeniddel, tionil-kloriddal reagál tatjuk, és ha szulfonátcsoportra cseréljük, az (1) képletű vegyiUetet a megfelelő szulfonil-kloriddal reagáltatjuk szokásos módon. (3) lépés Az (la) általános képletű vegyületet egy tiollal reagáltatunk, így [IIa4(2S'-t)] általános képletű szulfidot kapunk. Hóiként használhatunk például olyan merkaptoalkánsav-észtert vagy merkaptoalkénsav-észtert, amely co-helyzetben egy karboxilcsoportot tartalmaz, például 2-merkaptoecetsav-metilésztert, 3-merkaptopropionsav-metilésztert, 4-merkaptovajsav-metilésztert vagy 5-merkaptopentánsav-metilésztert. Bázisként például nátrium-metoxidot alkalmazunk. Oldószerként aprotikus oldószert, például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidpt, N-metil-a-pirrolidont, dietíl-étert, tetrahidrofuránt, acetont vagy acetonitrilt alkalmazunk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre, néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel. (4) lépés (d, eljárás) [IIa4(2S’-t)] általános képletű vegyületet szulfonamid származékává alakítjuk, így találmány szerinti vegyületeket kapunk. Ezt a lépést az (1-1) reakcióvázlat (19)—(21) lépései szerint liajtjuk végre. Ezzel a lépéssel a 2-oldalláncban kénatomot tartalmazó szulfonamid-származékok [Ia4-a(2S‘-t)j általános képletű karbonsavészterét, [Ia4-b(2S’-t)J általános képletű szabad karbonsavat, illetve [Ia4-c(2S'-t)] általános képletű karbonsav sót állítunk elő. (1-4) reakcióvázlat (1) lépés Pa. (1) képletű vegyület karboxilcsoportját észterezzük. Az észterezést a következő szokásos módszerek valamelyikével hajthatjuk végre: diazo-metánnal; dimetil-szulfáttal bázis, úgymint diaza-biciklononén vagy diaza-bicikloundecén jelenlétében. (2) lépés Az (la) általános képletű vegyületet egy dienofil vegyülettel reagáltatjuk a (2 képletű), 6-tagú gyűrűrendszert tartalmazó vegyület előállítására. Ez a reakció jól ismert „Diels-Alder reakció” néven vagy 4n + 2n; cikloaddíciós reakció néven. A dién a dienofillel általában légköri vagy annál nagyobb nyomáson, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben reagál. Számos szokásosan alkalmazott katalizátor, úgymint cink-klorid, bór-trifluorid-éterát, alumínium-klorid, titán-tetraklorid, ón(TV)-klorid vagy más Lewis-sav használható enyhébb körülmények között és az adduktumot jó kitermeléssel kapjuk. Bár a reakciót oldószer nélkül hajtjuk végre, ha szükséges, használhatunk szerves oldószert, úgymint éter-típusú oldószert, például dietíl-étert, tetrahidrofuránt vagy dietilénglikol-dimetilétert, vagy aromás oldószert, például benzolt vagy toluolt, vagy klórozott szénhidrogént, például diklór-metánt vagy kloroformot, vagy alkoholt, például metanolt, etanolt vagy propanolt, vagy szénhidrogént, például hexánt vagy heptánt (3) lépés A (2) általános képletű vegyület karboxilcsoportját észterezéssel megvédjük és a fenolos hidroxilcsoportot alkilezzük, így (3) általános képletű étert kapunk. A karboxilcsoport észterezését szokásos módon hajthatjuk végre; a (2) általános képletű vegyületet például benzil-alkohollal, difenil-diazometánnal, trifenil-metil-kloriddal, ftálimido-metíl-kloriddal, 4-pikolil-kloriddal reagáltatjuk katalizátor, például sósav, kénsav vagy trietil-amin jelenlétében, szükség esetén oldószerben, úgymint alkoholban, például metanolban vagy etanolban, klórozott szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy kloroformban, vagy éteres oldószerben, például dietíl-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy etil-acetátban vagy dimetil-formamidban. A reakciót melegítés közben néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel hajthatjuk végre. Az O-alkilezést úgy végezhetjük, hogy a vegyületet egy alkil-halogeniddel kezeljük; ez lehet például bróm-ecetsav-metilészter, bróm-propionsav-metilészter, jód-ecetsav-metilészter, jód-propionsav-metílészter. A reakciót a következőképpen hajtjuk végre: a vegyületet először nátrium-fenoláttá alakítjuk, amelyeket az alkil-halogeniddel kezelünk, vagy a vegyületet közvetlenül kezeljük az alkil-halogeniddel vízmentes kálium-karbonát jelenlétében, oldószerben, úgymint acetonban vagy metil-etil-ketonban. (4) lépés (3) általános képletű vegyület karboxil-védőcsoportját eltávolítjuk és a karboxilcsoportot azidcsoporttá alakítjuk, amelyet azután egy alkohollal reagáltatunk, így [IIa5(2S'-t)] általános képletű uretánt kapunk. Az eljárást a Curtius-féle átrendezéssel hajthatjuk végre, azaz nátrium-aziddal kezelve akár a savklorid, akár a savahidrid köztiterméket; a savkloridot úgy álhtjuk elő, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
