203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 203 078 B 8 A (TV-2) képletű vegyületet egy lépésben a (VI) képletű vegyületté alakíthatjuk ózonolízissel, ami megfelel a (4) és (5) lépés szimultán reakcióinak. (6) lépés A (VI) képletű aldehidet egy ilid-vegyülettel ieagáltatjuk kettős kötés kialakítására, majd a kapott vegyületet tisztítás nélkül észterezzük a karboxilcsoport megvédésére. A kettős kötést kialakító reakciót a szokásos Wittig-reakció módszerével lehet végrehajtani. A reakcióban használt ilid-vegyületet trifenil-foszfinból készítjük a kívánt, kondenzálandó alkilcsoport halogénszármazékával - úgymint 5-bróm-pentánsawal - reagáltatva bázis jelenlétében. Bázisként alkalmazhatunk például nátrium- vagy kálium-(metíl-szulfinil-karbanion)-t, kálium-t-butoxidot, nátrium-hidridet, n-butíl-lítiumot vagy diizopropil-amidot. A reakciót végezhetjük oldószerben, úgymint éterben, tetrahidrofuránban, n-hexánban vagy dimetil-szulfoxidban, szobahőmérsékleten, néhány óra hosszat. Az észterezési reakciót végezhetjük szokásos módon, diazo-metánt vagy dimetil-szulfátot használva diaza-bicikloundecénnel vagy diaza-diciklononénnel. (7) lépés A (VII) általános képletű vegyület oldalláncának kettős kötését egyszeres kötéssé redukáljuk, és egyidejűleg eltávolítjuk az aminocsoportot védő csoportot reduktív úton, így (VBI) általános képletű amin köztiterméket kapunk. A hidrogénezési reakciót például fém platina, szénhordozós palládium vagy nikkel katalizátorral végezhetjük szokásos vagy enyhén növelt hidrogénnyomáson. Oldószerként alkalmazhatunk étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, metanolt vagy etanolt. A reakciót szobahőmérsékleten néhány óra alatt végre lehet hajtani. (8) lépés A (VI) képletű aldehidet egy ilid-vegyülettel reagáltatjuk kettős kötés kialakítására. Az alkalmazott ilid-vegyületet előálh'thatjuk olyan 3-halogén-propanolból, amelynek hidroxil-csoportja védett - például tetrahidropiranilcsoporttal - trifenil-foszfinnal reagáltatva bázis jelenlétében. A halogénatom lehet például klór- vagy brómatom, a bázis például nátrium-hidrid, n-butil-lítium, nátrium- vagy kálium-(metil-szulfinil-karbanion). A reakciót oldószerben - úgymint éterben, tetrahidrofuránban, n-hexánban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre szobahőmérsékleten, néhány óra reakcióidővel. (9) lépés A (IX) képletű vegyület hidroxil-csoportot védő csoportját savas hidrolízissel eltávolítjuk és a kapott alkoholt aldehiddé oxidáljuk. Célszerűen sósavat, kénsavat vagy p-toluolszulfonsavat használunk savkatalizátorként a hidrolízisnél. Oldószerként tetrahidrofuánt, metanolt, etanolt, acetont vagy acetonitrilt használhatunk egymagában vagy keverékeik formájában, általában vizes keverékként. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük, néhány perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel. Az alkohol aldehiddé oxidálása során megfelelő aktivátorral kombinált dimetíl-szulfoxidot használhatunk oxidálószeiként. Aktíváiéiként alkalmazhatunk például tionil-kloridot, szulfuril-kloridot, foszgént vagy oxalil-kloridoL Ha szükséges, adagolhatunk egy bázist, úgymint trietíl-amint vagy dietíl-metíl-amint is. (10) lépés A (X) képletű aldehidet egy ilid-vegyülettel reagáltatjuk kettős kötés kialakítására. A reakciót a (8) lépésben leírt módon végezhetjük, 2-bróm-ecetsav-metilészterből és trifenil-foszfinból, illetve trialkil-foszfono-acetátból előállított ilid-vegyületet, illetve aniont alkalmazva. (11) lépés A (IX) képletű vegyület oldalláncának kettőskötését redukáljuk egyszeres kötéssé. A reakciót a (7) lépésben leírtak szerint végezhetjük. Ha a redukcióval egyidejűleg eltávolítjuk az aminocsoportot védő csoportot is, az aminocsoportot újra megvédjük egy amino-védőcsoporttal, úgymint benzil-oxi-karbonil-csoporttal, bázis, úgymint piridin, 4-(dimetíl-amino)-piridin vagy trietíl-amin jelenlétében. A reakciót végezhetjük oldószerben, úgymint diklór-metánban vagy kloroformban, szobahőmérsékleten, néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel. (12) lépés A (XII) képletű vegyület hidroxil-csoportot védő csoportját eltávolítjuk savas hidrolízissel, majd a kapott alkoholt aldehiddé oxidáljuk. Ezt a lépést a (9) lépésben leírttal azonos módon hajtjuk végre. (13) lépés A (XIII) képletű aldehidet egy ilid-vegyülettel reagáltatjuk kettős kötés kialakítására. Ezt a lépést a (10) lépésben leírttal azonos módon hajtjuk végre. (14) lépés A (VI) képletű aldehidhez monoszubsztituált acetilén-fémszármazékot adunk, majd a karboxilcsoportot észterezéssel megvédjük. Az acetilén fémszármazék lehet például 4-pentínsav dilítium-származéka. Alkalmazhatunk oldószer, például folyékony ammóniát, étert, tetrahidrofuránt, glikolétert vagy dimetil-formamidot. A karbonsav észterezését diazo-metánnal végezhetjük a szokásos módon. (15) lépés A (XV) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját acetílezzíík, majd a kapott vegyületben lévő hármaskötést átrendezzük, így (XVI) általános képletű aHént kapunk. Az acetilezést acilezőszerrel, úgymint ecetsavanhidriddel vagy acetíl-kloriddal végezzük oklószerben, úgymint éterben, tetrahidrofuránban, benzolban vagy piridinben. Ha szükséges, adagolhatunk egy bázist, úgymint piridint, trietíl-amint vagy 4-(dimetíl-antino)-piridint. Az átrendezést úgy hajtjuk végre, hogy a vegyöletet dimetil-réz-lítium vegyület támadószenei reagál tatjuk, majd a kapott vegyületct katalizátorral, példán! sósavval vagy hidrogén-bromiddal hidrolizáljuk. Ha szükséges, adagolhatunk lítium-alumnúipn-hidridet is. (16) lépés A (VI) képletű aldehidet egy olyan ilid-vegyülettel reagáltatjuk, amelyet trifenil-foszfin és egy halogén-metil-éter bázis jelenlétében végzett rcagákatásával készí5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
