203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
49 HU 203 078 B 50 (ír) képletű vegyület IR-spcktrum (CHCI3) cm1: 3390, 3290, 1730, 1577,1168,1107. NMR-spektrum (CDC13) 8 ppm: 1,02-2,26 (m, 15H), 2,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 5,22 (m, 2H), 5,87 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,78 (m, 1H), 9,09 (m, 1H). (ls) képletű vegyület NMR-spektrum (CDC13) 8 ppm: 1,02-2,22 (m, 15H), 2,33 (t, J = 7Hz, 2H), 3,05 (m, 1H), 5,23 (m, 2H), 5,94 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,51 (d, d, J = 5Hz, 8Hz, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 9,17 (széles, 1H), 9,73 (széles, 1H). (lt) képletű vegyület IR-spektrum (Őr) cm-1: 3420, 3260, 3060, 1698,1570,1413,1320,1166,1106. NMR-spektrum (d-metil-alkohol), 8 ppm: 1,12-21,6 (m, 15H), 2,14 (t, J = 7Hz, 2H), 2,97 (m, ppm 1H), 5,14 (m, 2H), 7,10 (d, d, J = 5Hz, 8Hz, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,99 (széles, 1H). 30. példa 7-12 (S'}-2-exo-3 -endo-3 -Benzolszulfonamido-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il/-5-heptánsav-nátriumsója (Ial-ac(2S*-t) képletű vegyület) - [Q] reakcióvázlat 200 mg (12a) képletű vegyület 5 ml metanollal készített oldatát 700 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátorral hidrogénezzük hidrogénatmoszférában 20 percig. A katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet fagyasztva szárítjuk, így az [Ial-ac(2S‘-t)] képletű vegyületet kapjuk színtelen por alakjában (189 mg). IR-spektrum (KBr) v^: 3400, 3270, 1564, 1488, 1412,1322,1156 cm1. ^-NMR-spektrum (D20 + ext-TMS, 8 ppm: 1,5— 2,67 (m, 21H), 3,30 (m, 1H), 8,07 (m, 3H), 8,63 (m, 2H). 31. példa [R] reakcióvázlat (1) IIa6(2S?-t) képletű vegyület előállítása 2,43 g (60,9 mM) 60%-os tisztaságú nátrium-hidridct szobahőmérsékleten szuszpendálunk 74 ml száraz dimetil-szulfoxidban. Az elegyet 75 ‘C-ra hevítjük 50 percig keverés közben, majd jeges vízzel 15 ”C-ra hűtjük. Az oldathoz 15 ‘C-on hozzáadunk 13,03 g (32,8 mM) 2-(karboxi-etil)-trifenil-foszfónium-bromidoL Az elegyet 10 percig keveijük ugyanezen a hőmérsékleten. Az oldathoz hozzáadjuk 3,24 g (ll,28mM) (7a) képletű, az 1-1 példasorozat 5. példája szerint előállított aldehid 14 ml száraz dimctil-szulfoxiddal készített oldatát, majd az elegyet másfél órát keveijük szobahőmérsékleten és megosztjuk etil-acetát és 1 n sósavoldat között. A szerves oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálás etil-acetáttal), így olajos terméket kapunk, amelyet éteres diazo-metánnal kezelünk. Szilikagélen végzett kromatográfiás elválasztással (eluálás 20% etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal) 2,47 g (61,3%) IIIa6(2S’-t)] képletű terméket kapunk olajos anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13) cm1: 3445,1720. NMR-spektrum (CDC13) 8ppm: 0,90-2,40 (m, 11H), 3.05 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,63 (s, 3H),4,88 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5,54 (m, 2H), 7,33 (s, 5H). (2) Ia6-aa(2S*-t) képletű vegyület előállítása 1,27 g (3,55 mM) [IIa6(2S'-t)) képletű vegyület 5 ml anizollal és 20 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát 4 órát keverjük 45 *C-on. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük és n-hexánnal mossuk, így olajos maradékot kapunk. Az olajos maradék 10 ml diklór-metánnal készített oldatához 2,24 ml (8,9 mM) trietil-amint és 0,68 ml (5,3 mM) benzolszulfonil-kloridot adunk keverés közben -20 "C-on. Miután 30 percig kevertük ugyanezen a hőmérsékleten, a reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és 1 n sósavoldat között. A szerves oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel, mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálás 20% etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal), így 804 mg (62,5%) [la6-aa(2&-t)] képletű terméket kapunk. IR-spektrum (CHC13) vm cm1: 3390, 3280, 1733, 1160,1093. NMR-spektrum (CDCl3)Sppm: 0,85-2,00 (m, 10H), 2,18 (széles, 1H), 2,94 (d, J = 7Hz, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 5,01 (d, J = 7Hz, 1H), 5,27-5,58 (m, 2H), 7,43-7,61 (m, 3H), 7,82-7,95 (m, 2H). (3) Ia6-ac(2S*-t) képletű vegyület előállítása az [Ia6-aa(2Sm-t)J képletű metilésztert elszappanosítjuk és szokásos módon fagyasztva szárítjuk, így [Ia6- -ac(2S’-t)i képletű vegyületet kapunk. IR-spektrum (KBr) cm 3400 széles, 3280, 1680 váll, 1565, 1448, 1400 rövid, 1388, 1318, 1157, 1093. NMR-spektrum (D20 + ext-TMS), 8 ppm: 1,48-2,50 (m, UH), 3,22 (m, 3H), 5,73 (m, 2H), 8,03 (m, 3H), 8,30 (m, 2H). 32-35. példa A 2. táblázatban látható vegyületeket a (44) képletű vegyidéiből állítjuk elő a 31. példa (2) és (3) lépésében leírt módon. 2. táblázat R2 'HNMR (CDCb): 5 ppm o 0,85-2,05 <m, 10H), 2,16 (brs, 1H), 2,96 (d, J = 7Hz, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 5,14 (d, J = 7Hz, 1H), 5,20 5,65 (m, 2H), 7,46 (A2B2type, Apart, J = 8Hz, 2H), 7,82 (A2B2type, Bpart, J = 8Hz, 2H) 0,80 - 2,00 (m, 10H), 2,16 (brs, 1H), 2,41 (s, 3HX 2,92 (d, J = 7Hz, 2H), 2,96 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 5,17 (d, J = 7Hz, 1H), 5,23 - 5,55 (m, 2H), 7,29 (A2B2type, Apart, J = 8Hz, 2H), 7,75 (A2B2type, Bpart, J = 8Hz, 2H) o 0,86 -2,06 (m, 10H), 2,15 (brs, 1H), 2,96 (d, J = 7Hz, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 5,18 5,54 (m, 2H), 5,56 (d, J = 7Hz, 1H), 7,08-7,30 (m, 2H), 7,84 9,03 (m, 2H) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
