203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
39 HU 203 078 B 40 elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk ugyanezen a hőfokon. A reakcióelegyet megosztjuk éter és víz között, és a vizes réteget sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers kristályokat éterből és n-hexánból átkristályosítjuk, így 126 mg (12) képletű karbonsavat kapunk 873%-os kitermeléssel, színtelen prizmák alakjában, amelyek olvadáspontja 85-86 *C. IR-spektrum, vm: 3380, 3550-2500, 1710, 1160, 1090 cm1. ‘H-NMR-spektrum (CDC13) 5 ppm: 0,85-2,30 (m, 15H), 231 (t, j = 7Hz, 2H), 3,00 (t, d, J = 4,7Hz, 1H), 530 (m, 2H), 5,69 (d, J = 7Hz, 1H), 7,43-7,70 (m, 3H), 7,83 8,10 (m, 2H), 932 (széles s, 1H). A (12) képletű vegyidet nátriumsójának adatai: 'H-NMR (DjO + ext-TMS), S ppm: 1,40 2,65 (m, 17H), 3,36 (m, 1H), 533 (m, 2H), 8,00-8,39 (m, 5H). IR (KBr) v_: 3390 széles, 3270, 1560, 1445, 1408 cm-1. A (13) képletű észter a fentiek szerint hidrolizálható (14) képletű karbonsavvá. Kitermelés 97,8%. Színtelen olaj. IR-spektrum (CHC13) v^,: 3380, 3500-2450, 1710, 1142 cm1. ‘H-NMR (CDC13) 8 ppm: 0,88 (t, J = 7Hz, 3H), 1,00- 235 (m, 22H), 233 (széles s, 1H), 2,34 (t, J = 7Hz, 2H), 2,85-3,10 (m, 2H), 330 (t, d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 7Hz, 1H), 5,39 (m, 2H), 830 (széles s, 1H). 9. példa 5Z-7-(Metánszulfonamido-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5- -hepténsav-metUészler előállítása - [KJ reakcióvázlat 129 mg (035 millimól) (9) képletű kiindulási anyaghoz 148 pl (3 x 0,35 millimól) trietil-amint, majd 41 pl (1,5 x 0,35 millimól) metánszulfonil-kloridot adunk jeges hűtés közben, nitrogénatmoszférában, és az elegyet szobahőmérsékleten keveijük 30 percig. A reakcióelegyet beleöntjük etil-acetát és 03 n sósavoldat keverékébe. Az etil-acetátos réteget 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatografáljuk 8 g szilikagélen (10% vizet tartalmaz). A benzollal és etil-acetáttal nyert eluátumot összegyűjtjük és bepároljuk, így 85 mg (15) képletű cím szerinti vegyületet kapunk olajos maradék alakjában, 73,7% kitermeléssel. IR-spektrum (CHC13) v«: 3400,3302,17303 cm-1. ‘H-NMR (CDC13) 8 ppm: 1,00 2,13 (m, 15H),2,32(t, J = 7Hz, 2H), 235 (s, 3H), 333 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,99 (d, J = 7Hz, 1H), 5,41 (m, 2H). 10. példa 5Z-7-(3-p-Metoxi-benzolszulfonamido-bicikb[2.2.1] hept-2-il)-5-hepténsav-metilészter - [L] reakcióvázlat 129 mg (035 millimól) (9) képletű kiindulási anyag 2 ml diklór-metánnal készített oldatához 148 pl (3 x x 035 millimól) trietil-amint, majd 108 mg (13 x 035 millimól) p-metoxi-benzolszulfonil-kloridot adunk nitrogénatmoszférában jeges hűtés közben, és az elegyet szobahőmérsékleten keveijük 1 óra hosszat A reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és 03 n sósavoldat között. Az etil-acetátos réteget 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatografáljuk 8 g szilikagélen (10% vizet tartalmaz). A benzol és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyével kapott eluátumot összegyűjtjük és bcpároljuk, így 104 mg (16) képletű terméket kapunk olajos anyag alakjában, 703%-os kitermeléssel. IR-spektrum (CHC13) v«,: 3385, 3282, 1730, 1599, 1580,1499 cm1. ‘H-NMR (CDC13) 8 ppm: 0,87 2,15 (m, 15H), 235 (t, J = 7Hz, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,20 (m, 3H), 6,94 (A2B,q,A részj = 9Hz 2H), 7,81 (A2B2q,B rész J = 9Hz, 2H). 11. példa 5 (Z)-7-(3-p-Nitro-benzolszulfonamido-biciklo[2.2.1] hept-2-il)-hepténsav-metilészter - [M] reakcióvázlat 205 mg (0,56 millimól) (9) képletű kiindulási anyag 3 ml diklór-metánnal készített oldatához 235 pl (3 x x 036 millimól) trietil-amint, majd 186 mg (13 x 0,56 millimól) p-nitro-benzolszulfonil-kloridot adunk nitrogénatmoszférában, jeges hűtés közből, és az elegyet szobahőmérsékleten keveijük 30 percig. A reakcióelegyet etil-acetát és 03 n sósavoldat elegyébe öntjük. Az etil-acetátos réteget 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot kromatografáljuk 10 g szilikagélt (víztartalma 10%) tartalmazó oszlopon, és a benzol és etil-acetát 20 : 1 arányú elegyével kapott eluátumot összegyűjtjük és bepároljuk, így 130 mg cím szerinti terméket kapunk olajos maradék alakjában, 53% kit«-meléssel. IR-spektrum (CHC13) vM: 3400,3295,1731, 1610, 1534 cm*1. NMR-spektrum (CDC13) 8 ppm: 1,02-2,17 (m, 15H), 238 (t, J = 7Hz, 2H), 3,06 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 533 (m, 2H), 5,72 (d, J = 6Hz, 1H), 8,12 (AíB^A rész J = 9 Hz, 2H), 8,37 (AjB^ rész J = 9Hz, 2H). 12. példa 5Z-7-(3-Metánszulfonamido-biciklo[22.1]hept-2-il)-5- -hepténsav és nátriumsója (18) képletű vegyületek - [N] reakcióvázlat 71 mg (0,22 millimól) (15) képletű kiindulási anyag 13 ml metanollal készített oldatához 431 pl (2 x 032 millimól) 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk és az elegyet 23 *C-on keverjük 4 órát. A reakcióelegyet beleöntjük etil-acetát és 03 n sósavoldat elegyébe. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepáioljuk, így 65 mg (18) képletű karbonsavat kapunk olajos termék alakjában, 93,6% kitermeléssel. ‘H-NMR-spektrum (CDC13) 8 ppm: 1,02-237 (m, 15H), 235 (t, J = 7Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 332 (m, 1H), 530 (d, J = 6Hz, 1H), 5,40 (m, 2H). A (18) képletű karbonsav 65 mg-jának (0306 millimól) 1 ml metanollal készített oldatához 806 pl (0,9 x 0,206 mM) 033 n nátrium-mctoxid oldatot adunk és az elegyet 5 percig állni hagyjuk, majd bepáioljuk. A maradékot feloldjuk 13 ml vízben és fagyasztva szárítjuk, így 69 mg cím szerinti terméket kapunk fehér por alakjában, 99% kitermeléssel. IR-spektrum (KBr) v^: 3400 széles, 3245, 1636 rövid, 1560,1450,1404 cm*1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
