203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 HU 203 078 B 26 ten hajtjuk végre néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel Ebben a lépésben a találmány szerinti (le) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként szolgáló (He) általános képletű aldehidet állíthatjuk elő. (6) lépés (k, eljárás) A (lie) általános képletű vegyiiletet az (1-7) reakcióvázlat (7) lépése szerint reagáltatjuk, így a találmány szerinti vegyiiletet kapunk. Ebben a reakcióban az (Ie-b) általános képletű szabad karbonsavat állíthatjuk elő; kívánt esetben ezt észterezhetjük. Az észterezést az (1-7) reakcióvázlat (8) lépése szerint hajthatjuk végre. Az észterezéssel a találmány szerinti (le-a) általános képletű karbonsavésztert állíthatjuk elő. Az (Ie-b) általános képletű szabad karbonsavat továbbá átalakíthatjuk (Ie-c) általános képletű karbonsav sóvá az (1-7) reakcióvázlat (8) lépése szerint (III-1) reakcióvázlat (1) lépés Az [la(2R*)] képletű vegyület C4 és C5 szénatomjai közé egy mctiléncsoportot viszünk be. Metiléndonor szerként Simmons-Smith reagenst vagy ennek metilén-jodidból és cink-rézből, cink-ezüstből, dietil-cinkből vagy etil-cink-jodidból, vagy diazo-metánból és cinkhalogenidből készített analógját alkalmazzuk. Oldószerként használhatunk éteri, úgymint dietil-étert, tetrahidrofuránt dietilénglikol-monometilétert vagy dietilénglikol-dimetilétert A reakció szobahőmérsékleten vagy melegítés közben néhány óra alatt befejeződik. Ebben a lépésben a metiléncsoportot a 3-hidroxilcsoporttal azonos oldalra visszük be. (2) lépés A (2b) képletű vegyület hidroxil- vagy hidroxi-etil-csoporiját védőcsoporttal látjuk el. A védőcsoportot képző vegyület lehet például metoxi-metil-klorid, benzil-oxi-metil-klorid, benzil-klorid, trifenil-metil-ldorid, trimetil-szilil-klorid, bisz(trimetil-szilil)-acetamid, dimetil-t-butil-szilil-klorid. A reakciót végrehajthatjuk szokásos módon bázis, úgymint trietil-amin vagy piridin jelenlétében, szükség esetén katalizátor, úgymint dimetil-amino-piridin alkalmazásával. Az oldószer lehet például éter, úgymint dietil-éter vagy tetrahidrofurán, vagy klórozott szénhidrogén, úgymint diklór-metán vagy kloroform. Ezt a lépést végrehajthatjuk az (1) lépés előtt. (3) lépés A [2a(3R’-$)] általános képletű vegyület 3-hidroxilcsoportját oxidáljuk. Oxidálószerként kromát-típusú reagenst, úgymint Jones-reagenst, Collins-reagenst, piridinium-klór-kromátot vagy piridinium-dikromátot alkalmazhatunk, vagy dimptil-szulfoxidot kén-trioxiddal, trifluor-ecetsavanhidriddel, metánszulfonsavanhidriddel, tionil-kloriddal vagy oxalilkloriddal kombinálva. Ha dimetil-szulfoxidot használunk oxidálószerként, egy tercier amint, úgymint trietil-amint vagy piridint alkalmazhatunk elbontó vegyületként Oldószerként a reagens sajátságaitól függően klórozott szénhidrogént, úgymint kloroformot vagy diklór-metánt, étert, úgymint dietil-étert, tetrahidrofuránt, vagy dimetil-szulfoxidot használhatunk. A reakciót hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajthatjuk végre néhány óra alatt. (4) lépés A [4(ß)j általános képletű vegyület 3-keton-csoportját oximmá alakítjuk. Az oximképzést hidroxil-amin-hidrokloriddal vagy -szulfáttal végezzük egy bázis, úgymint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy nátrium-karbonát jelenlétében. Oldószerként példáid alkoholt, úgymint metanolt vagy etanolt alkalmazhatunk. (5) lépés az (5) általános képletű oximot (7) általános képletű am inná redukáljuk. Ezt úgy hajthatjuk végre, hogy az (5) általános képletű oximot iminné redukáljuk, amelyet azután (7) általános képletű aminná alakítunk. Az (5) általános képletű oxim iminné redukálásához redukálószerként alkalmazhatjuk egy diszulfid - például difenil-diszulfid vagy dibenzil-diszulfid - és egy foszfin - például n-tributil-foszfin, trimetoxi-foszfin, trietoxi-foszfin vagy trifenil-foszfin - kombinációját. Oldószerként használhatunk étert, például dietil-étert vagy tetrahidrofuránt. A reakciót hűtés közben hajthatjuk végre néhány óra alatt. Az imin (7) általános képletű aminná redukálásához redukálószeiként például Űtium-alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet, nátrium-cianobór-hidridet alkalmazhatunk. Oldószerként például alkoholt, úgymint metanolt vagy etanolt, vagy étert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuránt használhatunk. Ebben a lépésben a 3-oldallánc a használt reanges tulajdonságaitól függően akár a- akár ß-konfiguraciöban elhelyezkedhet (6) lépés A (7) általános képletű amint (8) általános képletű szulfonamid-származékká alakítjuk. A reakció néhányszor 10 perc alatt lezajlik oldószerben, úgymint klórozott szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy kloroformban, vagy éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy aromás oldószerben, például benzolban, bázikus anyag, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten, a kívánt helyettesítőt tartalmazó szulfonsav-halogenid alkalmazásával, amely lehet például metánszulfonil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, butánszulfonil-, pentánszulfonil-, hexánszulfonil-, heptánszulfonil-, oktánszulfonil-, benzolszulfonil-, metoxi-benzolszulfonil-, nitro-benzolszulfonil-, hidroxi-benzolszulfonil-, toluolszulfonil-, etil-benzolszulfonil- vagy (dimetil-amino)-benzolszulfonil-klorid. Ha szükséges, 4-(dimetil-amino)-piridint alkalmazhatunk katalizátoiként. (7) lépés A (8) általános képletű vegyület hidroxilcsoportot védő csoportját eltávolítjuk. A védőcsoport eltávolításának reakciókörülményei a csoport jellegétől függően változóak. Olyan rövidszénláncú alkilcsoport esetében, amely helyettesítőt- úgymint alkoxi-metoxi-csoportot, aralkil-oxi-metoxi-csoportot vagy aralkil-oxi-csoportot - tartalmaz, a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (8) általános képletű vegyületet savval, például szerves savval - úgymint hangyasavval, ecetsavval, propánsavval, butánsawal, oxálsawal vagy malonsavval -, vagy ásványi savval - úgymint sósavval, hidrogén-bromiddal vagy kénsavval - kezeljük. Aralkil-oxi-csoport esetében a reakciót katalitikus hidrogénezéssel is végrehajthatjuk. A reakció könnyű végrehajtása érdekében oldószert alkalmazhatunk. Oldószerként vizet, alkoholt - például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
