203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 HU 203 078 B 28 metanolt vagy etanolt - vagy étert - például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt - vagy ezek keverékeit alkalmazhatjuk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajthatjuk végre néhány órától néhányszor 10 óráig terjedő idő alatt Ha a védőcsoport tri(iövidszénláncú alkil)-szilil-csoport, a reakciót könnyen végrehajthatjuk trietil-ammónium-fluoridos kezeléssel nem-vizes oldószerben vagy savval vagy bázissal vizes oldószerben. A reakcióban használt sav lehet hidrogén-fluorid vagy a korábban felsorolt savak valamelyike, a bázis lehet egy hidroxid, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid, vagy egy karbonát, úgymint nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát Oldószerként használhatunk vizes étert, úgymint dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt vagy vizes alkoholt úgymint metanolt vagy etanolt A reakciót szokásos módon hajthatjuk végre. Emellett a reakciókörülményektől függően előállíthatjuk az észter-származékot is, amelyet kívánt esetben bázis jelenlétében hidrolizálhatunk. Bázisként alkalmazhatunk például egy hidroxidot, úgymint nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot vagy egy karbonátot, úgymint nátrium- vagy kálium-karbonátot Oldószerként alkalmazhatunk alkoholt, úgymind metanolt vagy etanolt vagy étert, úgymint dietil-étert, vagy tetrahidrofuránt, vagy dimctil-szulfoxidot, vagy ezek keverékeit. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben néhány óra alatt végrehajthatjuk. (8) lépés A (9) általános képletű hidroxivegyületet (Ilf) általános képletű aldehiddé oxidáljuk; ezt a (3) lépésben leírt módon végezhetjük. Az ebben a lépésben előállított aldehid egyensúlyban van a (Ilf) általános képletű ciklusos hemiacetállal, ha az cisz-formában van. Az ebben a lépésben előállított és a találmány szerinti kiindulási vegyületek közé tartozó (Ilf) általános képletű aldehid tartalmazza a metiléncsoportot, amely a 2-oldallánccal azonos oldalon kapcsolódik. Azokat a vegyületeket, amelyeknek metiléncsoportja a 2-oldallánccal ellentétes oldalon kapcsolódik, a következőképpen állítjuk elő. Először is az [la(2R‘)J képletű kiindulási vegyület hidroxil- vagy hidroxi-etil-csoportját védőcsoporttal látjuk el a (2) lépés szerinti módon, így az [lb(2R')] általános képletű vegyületet kapjuk. A 2-hidroxi-csoport inverziója az [lb(2S*)] általános képletű vegyületet eredményezi, amely kiindulási anyagként használható. Az inverziós reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy egy [lb(2R*)/ általános képletű vegyületet karbonsavval reagáltatok, például Mitsunobu-reagens jelenlétéblen, amely trifenil-foszfm és azodikarbonsav-dietilészter kombinációja. Karbonsavként alkalmazhatunk például alifás karbonsavat, úgymint hangyasavat, ecetsavat, propionsavat vagy pivalinsavat, vagy aromás karbonsavat, úgymint benzoesavat vagy fenil-ecetsavaL Oldószerként használhatunk például aromás oldószert, úgymint benzolt, klórozott szénhidrogént, úgymint kloroformot vagy diklór-metánt, vagy étert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuránt. A reakciót végezhetjük hűtés alkalmazásával vagy szobahőmérsékleten, néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő ideig. Az inverziós reakciót kalcium-peroxiddal vagy cézium-acetáttal is végrehajthatjuk. Ebben az esetben a hidroxilcsoportot előzőleg szokásos módon mezilezhetjük. Oldószerként használhatunk például dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, dimetoxi-etánt vagy dietil-étert. Szolubilizálószerként adagolhatunk 18-korona-6 vegyületet. Ha a hidroxilcsoport észterezve van, az észtert hidrolizálhatjuk bázis jelenlétében. A hidrolízist végezhetjük a bázisos észterhidrolózisre a (7) lépésben leírt módon. Az ezután következő reakciót az (1) és a (3)—(7) lépések szerint végezhetjük, így a (Ilf) általános képletű aldehid kiindulási vegyületet kapjuk, amelynek metiléncsoportja a 2-oldallánccal azonos oldalon kapcsolódik. Azokat a találmány szerinti kiindulási vegyületeket, amelyek metilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport helyettesítőt tartalmaznak a 6-helyzetben, a következőképpen állíthatjuk elő. (9) lépés A [lb(2R')] általános képletű vegyület 2-hidroxilcsoportját acilezéssel megvédjük. Acilezőszerként használhatunk például ecetsavanhidridet, acetil-kloridot, pivaloil-kloridot vagy benzoil-kloridot; oldószerként alkalmazhatunk aromás oldószert, úgymint benzolt, toluolt vagy piridint. Bázisként trietil-amint vagy piridíint adagolhatunk, és kívánt esetben katalizátorként 4-(dimetil-aminoj-piridint adagolhatunk. A reakció szobahőmérsékleten néhány óra alatt lezajlik. (10) lépés A [1(2R’)] általános képletű vegyület Q-Q szénatomjai közé helyettesített metiléncsoportot viszünk be. A kettős kötésre egy olyan halogén-karbént addícionálhatunk, amelyet kloroformból, bromoformból vagy karbondibromid-fluoridból bázissal - például nátriumvagy kálium-hidroxiddal, kálium-fluoriddal vagy n-butil-lítiummal - kezelve, vagy nátrium-klór-difluor-acetátból vagy lítium-klór-difluor-acetálból melegítéssel állítottunk elő. Az oldószer lehet például klórozott szénhidrogén, úgymint kloroform vagy diklór-metán. A reakciót szükség szerint végrehajthatjuk kétfázisú közegben, víz ésegy nem-vizes oldószer között. Fázisátmeneti katalizátorként használhatunk például trietil-benzil-ammónium-kloridot vagy trietil-benzil-ammónium-bromidot. A 6-helyzetben fluoratom, metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport helyettesítőt tartalmazó vegyületet a fent előállított klór- vagy bróm-származékból úgy állítjuk elő, hogy kálium-fluoriddal, ezüst-fluoríddal vagy antimon-fluoriddal, vagy dimetil-iéz-lítiummal, dimetil-tiocianát-réz-lítiummal vagy dimetil-ciano-réz-lítiummal reagál tatjuk, ezt követően szükség szerint metil-jodiddal kezelve, vagy trífluor-metil-jodiddal vagy bisz(trifluor-metil)-diazo-metánnal reagáltatva réz katalizátor jelenlétében. Oldószaként étert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy hexametil-foszforamidot, vagy ezek keverékeit alkalmazhatjuk. (11) lépés A [2(3R'-a)J általános képletű vegyület 3-hidroxilcsoportot védő csoportját hidrolízissel eltávolítjuk. A reakciót szokásos módon hajthatjuk végre. Oldószerként használhatunk alkoholt, úgymint metanolt vagy etanolt, vagy étert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy vizet, vagy ezek keverékeit Szükség szerint használhatunk egy báziskatalizátort, úgymint nátriumvagy bárium-hidroxidot. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
