203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 203 078 B 24 ban, például metanolban vagy etanolban, vagy éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten néhány óra hosszat. Szükség esetén adagolhatunk bázist, úgymint nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxidoL Ha bázist alkalmazunk, az észtert hidrolizálva állítjuk elő a karbonsavat. (4) lépés A (11) képletű vegyület 3-karboxilcsoportját azidcsoporttá alakítjuk, majd a vegyületet izocianáttá rendezzük át, és ezt követően egy alkohollal reagáltatva a (12) általános képletű uretánná alakítjuk. A reakciót Curtiusátrendeződéssel végezhetjük és az (1-7.) reakcióvázlat (2) lépése szerinti módon hajthatjuk végre. (J) lépés A (12) általános képletű vegyület cianocsoportját redukáljuk, így (13) általános képletű aldehidet kapunk. Redukálószerként diizobutil-alumínium-hidridet alkalmazunk. A reakciót oldószerben, úgymint éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy aromás oldószerben, például toluolban vagy hexánban hajtjuk végre hűtés közben néhány óra alatt. (6) lépés A (13) általános képletű aldehidet egy ilid-vegy ülettel reagáltatjuk, így a találmány szerinti [IIb(2R*-t)] általános képletű kiindulási vegyületet kapjuk. Az aldehid reagáltatását egy ilid-vegyülettel (kettős kötést kialakító reakció) a Wittig-reakciónál szokásos módon hajtjuk végre. Ezt a lépést az (1-7.) reakcióvázlat (7) lépésében leírt módon végezzük. (7) lépés (i, eljárás) A [lIb(2R‘-t)J általános képletű kiindulási vegyületet az (1-7) reakcióvázlat (8) lépése szerinti módon reagáltatjuk. így a találmány szerinti vegyületeket kapjuk. Ebben a lépésben az [Ib(2R‘-t)] általános képletű 2R'-transz-szulfonamid-származékok [Ib-a(2R'-t)] általános képletű karbonsavészterét, az [íb-b(2R,-t)l általános képletű szabad karbonsavat és az [Ib-c(2R’-t)J általános épletű karbonsav sót állítjuk elő. (1-9.) reakcióvázlat (1) lépés Az(l) képletű vegyület hidroxil-metil-csoportját karboxil-csoporttá oxidáljuk. Az oxidálást kromátokkal, úgymint Jones-reagenssel, Collins-reagenssel, piridinium-klór-kromáttal vagy piridinium-dikromáttal végezzük oldószerben, úgymint dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, klórozott szénhidrogénekben - például kloroformban - vagy acetonban, hűtés közben vagy szobahőmérsékleten néhány óra hosszat (2) lépés A (2) képletű vegyület karboxilcsoportját azidcsoporttá alakítjuk, majd a vegyületet alkohollal reagáltatva ílIb(2S*-c}f általános képletű metánt kapunk. Ezt a lépést az (1-7) reakcióvázlat (2) lépése szerinti módon hajtjuk végre.. {3} lépés (j, eljárás) A lfíb(2S‘-c)] általános képletű vegyületet az (1-7) ieakciővázlat (8) lépése szerinti módon reagáltatjuk, így találmány szerinti vegyületet kapunk. Ebben a lépésben a 2S-cisz-szulfonamid-származékok [Ib-a(2S"-c)] általános képletű karbonsav-észterét; [Ib-b(2S'-c)] általános képletű szabad karbonsavat; vagy [Ib-b(2S,-c)] általános képletű karbonsav sót állítunk elő. (II) reakcióvázlat (1) lépés Az (1) képletű vegyület 2-helyzetében allilcsoportot viszünk be. Allilezőszerként például allil-halogenidet, úgymint allil-kloridot, allil-bromidot vagy allil-jodidot, vagy allil-szulfonátot használunk. Katalizátorként egy viszonylag erős bázist, például n-butil-lítiumot, nátrium-amidot, kálium-t-butoxidot, nátrium-hidridet vagy lítium-hiizopropil-amint alkalmazhatunk. Az oldószer lehet például éter, úgymint dietil-éter, tetrahidrofurán, dietilénglikol-monometiléter vagy dietilénglikol-dimetiléter. A reakciót -78 *C és 25 *C közötti hőmérsékleten, néhány perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel hajtjuk végre. (2) lépés A(2) képletű oximot a (3) képletű aminná redukáljuk. Redukálószerként például lítium-alumínium-hidridet, cink- vagy ón(II)-kloridot alkalmazunk. Az oldószer lehet például egy alkohol, úgymint metanol vagy etanol, vagy éter, úgymint dietil-éter vagy tetrahidrofiűán. Ezt a lépést végrehajthatjuk katalitikus hidrogénezéssel is, katalizátorként például platinát vagy palládiumot alkalmazva, vagy fémnátriummal redukálva alkoholos oldószerben. Ebben a lépésben két sztereoizomer keverékétállítjuk elő, amelyeknek 3-oldallánca a- illetve ß-konfiguräciöjú. (3) lépés A (3) képletű amint (4) általános képletű szulfonamid-származékokká alakítjuk. Ezt a lépést az (1-6) reakcióvázlat (1) lépése szerint végezhetjük. (4) lépés A (4) általános képletű vegyület allilcsoportjának kettős kötését oxidáljuk, így (5) általános képletű epoxidot kapunk. Oxidálószerként használhatunk hidrogén-peroxidot egy átmeneti fémmel kombinálva, vagy egy peroxisavat vagy peroxisavésztert, úgymint perhangyasavat, perecetsavat, perbenzoesavat, monoperftálsavat, monopermaleinsavat, pertrifluor-ecetsavat, m-klór-perbenzoesavat vagy p-nitro-perbenzoesavaL Oldószerként használhatunk étert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuránt, alkoholt, például metanolt vagy etanolt, vagy klórozott szénhidrogént, például diklór-metánt vagy kloroformot. A reakciót 0 *C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre néhány perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel. (5) lépés Az (5) általános képletű epoxidot (lie) általános képletű aldehiddé alakítjuk úgy, hogy hidrolízissel glikolt nyerünk és a kapott glikolt oxidativ hasításnak vetjük alá, így egy szénatomot eltávolítunk. Az oxidálószer, amely egyben a hidrolízis katalizátoraként is szolgál, lehet perjódsav vagy ortoperjódsav. Tanácsos vízzel elegyedő oldószert, úgymint étert, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, vagy alkoholt, például metanolt vagy etanolt alkalmazni, A reakciót szobahőmérsékle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
