203076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-hidroxámsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203076B nyerünk, amelyet csökkentett nyomáson ledesztillálunk. Ily módon 8,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk, ft: 100-130 °C/0,2Hgmm. d) (E)-l-/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/-butén-3-on 8,9 g előző c) lépés szerinti anyagot elkeverünk 6,84 g dimetü-acetil-metil-foszfonáttal, 11,37 g vízmentes kálium-karbonáttal és 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és nitrogénatmoszférában 20 órán át 50-55 °C hőmérsékleten melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük, szűrjük, a visszamaradó anyagot ZHF-el mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, betöményítjük, amikoris halvány-narancssárga olajat nyerünk, amelyet szilikagélen kromatograf álunk (éter/40-60 petroléter-l:2), az eluátumot betöményítjük, amikoris 5,59 g cím szerinti vegyületet nyerünk, világos-sárga viszkózus olaj formájában. e) (E)-/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/-butén-3-on oxim 5,59 g előző d) lépés szerinti anyagot és 2,28 g hidroxil-amin-hidroidoridot feloldunk 75 ml metanolban, fél óra alatt hozzáadunk 5,28 ml piridint és a kapott keveréket 3/4 órán át keverjük. Ezután betöményítjük, a maradékot éterben oldjuk, 2x100-100 ml vizes 2 mólos sósavval, majd 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, nagyvákuumban szárítjuk, amikoris a kívánt terméket nyerjük, világossárga viszkózus olaj formájában, amely állás közben részben kikristályosodik, mennyisége 5,97 g. f) (E)-N-l-/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/-but-l-én- 3-il-hidroxilamin 5,92 g előző e) lépés szerinti anyagot és 9,83 g vízmentes oxálsavat feloldunk 50 ml metanolban, nitrogénatmoszférában 1 óra alatt hozzáadunk 2,74 g nátrium-ciano-bórhidridet, a keveréket 3,5 órán át keverjük, 1,37 g nátrium-ciano-bórhidridet adagolunk még hozzá és a keverést 18 órán át még folytatjuk. Ekkor ismételten 1,37 g nátrium-ciano-bórhidridet adagolunk és még 3 órán át keverjük. Ekkor az anyagot betöményítjük, a maradékot 10 t%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd éterrel extraháljuk (3x150 ml). Az extraktumokat egyesítjük, 10%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk (2x100 ml) nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, nagy vákuumban szárítjuk, amikoris 5,83 g cím szerinti vegyületet nyerünk. g) (E)-N-l-metil-3-/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/prop-2-enil-acetohidrxámsav 5,83 g előző f) lépés szerinti anyagot és 3,71 g piridint feloldunk 75 ml diklór-metánban, kb 5 perc alatt hozzáadagolunk 3,69 g acetil-ldoridot és 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután 150 ml éterrel hígítjuk, 3x100-100 ml 2-mólos vizes sósavval, 2x200-200 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 200 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, betöményítjük, amikoris a N,N-diacetil-származékot nyerjük halványsárga olajos anyag formájában. Ezt 75 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 5,91 g nátrium-karbonátot, félórán át keverjük, szűrjük, a szűrletet betöményít-15 jük, amikoris vüágos-drappos olajos anyagot nyerünk, amelyet 200 ml éterben feloldunk, majd 150 ml vízzel mossuk és 100 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxiddal extraháljuk. A vizes mosófolyadékot és az extraktumot egyesítjük, megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk (3x100 ml) az extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, amikoris halványsárga olajos anyagot nyerünk, amely 0 °C-on 1 éjszakán át való állás után 40-60 petroléter/etil-acetátból kikristályosodik. A kristályokat leszűrjük, az oldószerrel mossuk, és éter/40-60 petroléter elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 3,3 g terméket nyerünk, op 81 -8 3 °C. 5. />á/iaN-{l,l-dimetil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/-prop-2-enil}-acetohidrxámsav a) N-(l,l-dimetil-propargil)-0-benzoil-acetohidroxámsav 19 g 1,1-dimetil-propargil-amint (10% víz, Aldrixh) 100 ml benzolban feloldunk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. 32,2 g benzoil-peroxidot (25% víz) 400 ml metilén-kloridban feloldunk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. Az amin benzolos oldatát ezután rászűrjük a benzoil-peroxidra és a kapott keveréket 50 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. Lehűtés után 200 ml 40-60 petrolétert adagolunk hozzá, a kapott keveréket szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot 5%-os éter/40-60 petroléter elegyben oldjuk, szűrjük, a szűrletet betöményítjük, amikoris 12 g N-benzoilezett-keveréket nyerünk. Ezt 10 ml metilén-kloridban feldőljük, hozzáadunk 50 ml piridint, 10 ml acetü-kloridot és 1 g DMAP-t. A kapott keveréket 4 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd 200 ml éterrel hígítjuk, 20 mólos vizes sósavval, telített vizes nátriumhidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot sziiikagélen kromatografáljuk (2%-os éter/metilén-klorid), az eluátumot betöményítjük és 40-60 petroléterrel elkeverjük. Ily módon 8 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op 74-75 °C. b) N—(l,l-dimetil-allil)-0-benzoil-acetohidroxámsav 5 g N-(l,l-dimetil-propargil)-0-benzoil-acetohidroxaminsavat metanolban feloldunk, hozzáadunk 250 ml Lindlar katalizátort és hirdogénatmoszférában keverjük addig, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik (650 ml). A keveréket ezután betöményítjük, amikoris a cím szerinti vegyületet nyerjük. c) N-{1,1 -dimetil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 2,5 előző a) pont szerinti anyagot, 170 mg Pd(OAc)2-t 0,45 g tri-o-tolil-foszfint, 10 ml trietüamint és 3-(4-klór-fenoxi)-bróm-benzol keverékét 19,5 órán át 140 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután lehűtjük, a keveréket 150 ml 2 mólos vizes sósavval mossuk és 200 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 50 ml metanolban felvesszük, hozzáadunk 1 g vízmentes kálium-karbonátot és a keveréket félórán át keverjük. Ezután betöményítjük, a 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
