203075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-halogén-3-oxo-2-alkoxi-imino-vajsav-észterek előállítására
HU 203075B 1 2 A találmány tárgya eljárás (II) általános képletű 4-halogén-3-oxo-2- szín- vagy anti- alkoxi-iminovajsav-észterek előállítására. A (13) általános képletű 4-halo-3-oxo-2-alkoxiahol alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol R1 különösen előnyös jelentése etilcsoport és R^ különösen előnyös jelentése metilcsoport, X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom, fontos közbenső termékek olyan oldalláncokkal rendelkező savak előállításánál, amelyek a cefalosporin antibiotikumok szintézisénél fontos építőkövek. Ezeket a vegyületeket általában tiokarbamiddal Hantsch-féle ciklizálásnak vetik alá. Az észterek elszappanosítása után a savakat 7-amino-cefalosporánsawal vagy annak valamely származékával alakítják át az antibiotikus hatással rendelkező savamiddá. Az egyik lehetséges mód ezen kiindulási anyagok előállításához a 4-halogén-3-oxo-2-hidroxi-iminovajsav-észterek diazometánnal vagy dialkü-szulfátokkal történő metilezése. Ilyen reakciókat ismertet például a német szövetségi köztársaságbeli 27 02 501., 27 37 504., 28 06 226. számú közzétételi irat és a német szövetségi köztársaságbeli 27 13 272. számú szabadalmi leírás. Ennek az eljárásnak a hátránya, hogy a kiindulási anyag nehezen hozzáférhető. Ezért többen vizsgálták a 3-oxo~2-metoxi-imino-vajsav-észterek halogénezését és arra különféle eljárásokat dolgoztak ki. Valamennyi ismert eljárásnál ezt a reakciót a halogénezőszer fajtájától függetlenül inert oldószerben végzik. Az oldószerek közül alkalmazzák az acetont, a dietil-étert, a hangyasavat, a jégecetet, a dimetil-formamidot és a tetrahidrofuránt. Ilyen eljárásokat ismertet például az európai 007 633., 049 539., vagy 191 507. számú közzétételi irat. Legjobban a metüén-klorid alkalmazása terjedt el. Halogénezőszerként ismert magának a halogénnek, szulfurü-halogenidnek, N-halogén-szulcinimidnek vagy a piridinium-perhalidoknak az alkalmazása. (Lásd a 007 633. számú európai közzétételi iratot.) Az említett halogénezőszerek közül a klórvegyületek szintézisénél (X = klóratom) elsősorban a szulfurü-klorid, az analóg bróm-vegyületek előállításánál pedig az elemi bróm alkalmazása terjedt el legjobban. A metüén-kloridban végzett brómozás általában szobahőmérsékleten 1 órát tart, míg ugyanabban az oldószerben a szulfuril-kloriddal végzett klórozás 4-10 órát is igénybevesz 35-47 °C közötti hőmérsékleten, vagyis lényegesen lassabban játszódik le. (Lásd a 007 633., a 059 539. vagy a 191 507. számú európai közzétételi iratot vagya japán 56/100 772. számú közrebocsátási iratot, vagy a 4 480 120. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást.) A gyakorlatban ezért a metilénkloridban végzett brómozás terjed el inkább. Mivel a környezetvédelem és az egészségre káros vegyszerekkel érintkezésbe kerülő személyzet védelme egyre fontosabbá válik, a szokásosan alkalmazott eljárásnál kibocsátott oldószergőzök gondot okoznak. Ha tehát a klórozást a brómozáshoz hasonló gyorsan el lehetne végezni, akkor az erős méimino-vajsav-észterek, R1 és R2 jelentése regként számontartott brómot helyettesíteni lehetne. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 A találmány feladata tehát a metüén-klorid helyett egy alternatíva kidolgozása annak érdekében, hogy ezt a kritikus oldószert ne kelljen alkalmazni. Eredetileg egy oldószer alkalmazása szükségesnek látszott annak érdekében, hogy a reakciót ellenőrzötten és szelektíven lehessen levezetni. Az új eljárásnak egyidejűleg biztosítania kell, hogy brómozás helyett klórozással összemérhető kitermeléshez és összemérhető reakcióidőkhöz lehessen eljutni. A feladat megoldása során először munkavédelmi szempontból alkalmas, nem káros oldószert kutattunk. A kívánt eredményt nem értük el, viszont meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a halogénezést oldószer alkalmazása nélkül is jó kitermeléssel el lehet végezni. Ez az eredmény azért különösen meglepő, mert az ismeretek alapján, az erősen megváltozott koncentrációviszonyok mellett az oldószeres reakcióhoz képest a szelektivitás kedvezőtlen megváltozása és ezzel együtt a kitermelés lényeges csökkenése lett volna várható. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy egy (I) általános képletű 3-oxo-2-szin- vagy anti-alkoxiimino-vajsav-észtert, amely folyékony halmazállapotú, és ahol R1 és R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, közvetlenül oldószer alkalmazása nélkül elemi halogénnel reagáltatunk, és a kapott (II) általános képletű 4-halogén-3-oxo-2-szin-vagy anti-alkoxi-iminovajsavésztert, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom, kinyerjük. Tekintettel arra, hogy a cefalosporin antibiotikumok közül a szinvegyületeknek nagyobb jelentőségük van, a találmány szerint előállított vegyülitek közül előnyösek azok, amelyek képletében az RzO- csoport szinkonfigurációjú. R1 és R2 előnyös jelentéseire példaként megemlíthetjük a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil—, szek-butil- vagy terc-butü-csoportot. Legelőnyösebbek azonban azok a (I) és (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R^ jelentése etücsoport és Rz jelentése metilcsoport. X előnyös jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, különösen előnyösen klóratom vagy brómatom. A (I) általános képletű észtereket a német szövetségi köztársaságbeli 27 02 501. számú közzétételi iratban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás különösen alkalmasnak bizonyult 3-oxo-2-alkoxi-imino-vajsav-észterek ipari méretű brómozására. A klórozásnál a kísérleti részleteket kismértékben meg kellett változtatni, ez azonban a várakozás ellenére nem ment a szelektivitás rovására. A találmány szerinti eljárást például a következőképpen végezhetjük: Kiindulási anyagként egy (I) általános képletű észtert alkalmazhatunk technikai minőségben vagy desztülációval tisztítva. Az eljárást egy saválló duplafalú, keverővei ellátott reaktorban végezhetjük, 2
