203075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-halogén-3-oxo-2-alkoxi-imino-vajsav-észterek előállítására
HU 203075B amely belső hőmérővel van ellátva. A klórozást előnyösen nyomásálló edényben végezzük. A brómozásnál 1 mól kiindulási vegyülethez 0,5- 0,8, előnyösen 0,6 mól brómot használunk. 15- 40 °C-on, előnyösen 20 °C-on a szükséges brómmennyiség 5-15%-át, előnyösen 10%-át adjuk a reakcióelegyhez, előnyösen keverés nélkül. A reakció kezdete a reakcióelegy elszíneződéséből és egy 6- 10 °C-os hőmérsékletemelkedésből ismerhető fel. A reakcióelegyet ezután 10-25 °C-ra, előnyösen 15 "C-ra hű tjük és a maradék brómot keverés közben olyan gyorsan adjuk az elegyhez, hogy a belső hőmérséklet állandó maradjon. A reakció előrehaladását HPLC-vel követjük nyomon, és a reakciót a dibrómozott termékek keletkezésének kezdetekor leállítjuk. A keletkezett hidrogén-bromidot 30 percig nitrogénnel kiűzzük. A gyakorlatban a termék további tisztítás nélkül használható a következő reakciólépésben. Amennyiben a tisztítást szükségesnek tartjuk, azt például desztillációval végezhetjük el. Klórozásnál a reaktort egy gázbevezetőcsővel is el kell látni. Nagyobb bevezetők számára is alkalmas készülékeknél a gázátáramlási nyílásokat úgy kell megválasztani, hogy kis buborékok elérése érdekében a gáz átáramlási sebessége 5-50 m/s, előnyösen 10-50 m/s, különösen előnyösen 20-30 m/s legyen olyan klóráramnál, amelynél a felszabaduló reakcióhő még elvezethető. Kiegészítő biztonsági berendezésként helyes még egy nyomáskülönbségmérést is beiktatni a klórellátó tartály és a reaktor közé, amely egy gyorszárószelephez kapcsolódik. A kiindulási anyagot 30-40 °C-ra melegítjük és elkezdjük a klórbevezetést. Az összes klórmennyiség 5-15%-a, előnyösen 10%-a hozzáadása után indul be a reakció, amely hőmérséklet emelkedéséről ismerhető fel. Amennyiben ez nem következne be, a bevezetést megszakítjuk és a kiindulási anyaghoz 0,1-2 tömeg%, előnyösen 0,1-1 tömeg%, még előnyösebben 0,1 tömeg% tömény kénsavat vagy más vízmentes savat (sósavgázt, ecetsavat) mint katalizátort adunk a reakcióelegyhez. A reakció megindulása után 30-70 °C-on, előnyösen 40-50 °C-on, különösen előnyösen 50 °C- on folytatjuk a klórbevezetést. Egy mól szerves anyaghoz összesen 1-1,4 mól. előnyösen 1,2 mól klórt vezetünk be olyan gyorsan, hogy a belső hőmérséklet állandó maradjon. A minden esetben teljes ldórozást úgy érhetjük el, hogy a klórt a nyomáskülönbség mérésig vezetjük és azután a második reakciótermékként keletkező sósavgázt egy 16 tömeg%-os nátronlúgot tartalmazó gázmosóban elnyeletjük. Adott esetben ezt a lépést ismételhetjük a klór teljes bevezetéséig. Előnyösen azonban, ha a sósavgázt 1 -6 barnái, előnyösen 2-6 barnái, különösen előnyösen 3 bar reaktornyomásnál folyamatosan hagyjuk elvezetni. A klórozás így is legalább 99,5%-os. A klórozott terméket további tisztítás nélkül használhatjuk a következő szintézislépésnél. A találmány szerinti eljárással a nagyhatású cefalosporin antibiotikum egyik fontos építőköve előnyösen állítható elő. Mivel oldószer már nem szükséges, a tér-idő-kitermelés lényegesen megnövekszik. Nem jelentkezik az oldószergőzök problémája 3 sem, amelyet egyébként az eltávozó gázokból nehéz eltávolítani. A szokásos halogénezési ejárásokról a találmány szerinti eljárásra való áttéréssel az antibiotikum oldallánc előállítása egyik lépése sem történik már szerves közegben, ezért elmarad az oldószer visszanyerés vagy eltávolítás problémája is. A nagyobb nyomás és nagyobb hőmérséklet alkalmazásával a ldórozás sebessége olyan mértékben megnövekszik, hogy a klórozás már a brómozással öszszemérhető idő alatt elvégezhető. Nem volt előre látható, hogy a találmány szerinti eljárás, amely a bemutatott előnyösek jár, ilyen egyszerű módon elvégezhető. A (I) általános képletű vegyületek az eddig ismert eljárásokkal tiokarbamiddal alakíthatók a megfelelő tiazol-észterré, amely mint szilárd anyag izolálható és ezután lúgosán elszappanosítható az oldallánccal rendelkező savvá. A kapott sav tisztasága és minősége eléri az ismert eljárásokkal előállított savak tulajdonságait. Ezeknek a savaknak a 7-aminocefalosporánsawal vagy annak származékával képzett amidjai gyógyászati szempontból igen hatásos cefalosporin antibiotikumok. A következőkben példákon keresztül közelebbről is bemutatjuk a találmányt: 1. példa 4 -Bróm-3 -oxo-2-szin -metoxiimino-va jsav-etü -észter Keverével és belső hőmérővel ellátott edénybe 100 ml technikai 3-oxo-2-szin-metoxiimino-vajsav-etilésztert helyezünk. Ezután szobahőmérsékleten hozzáadunk 2 ml elemi brómot. A reakció beindulása a reakcióelegy színváltozásából és egy 6- 10 °C-os hőmérsékletnövekedésből ismerhető fel. Ezalatt a kezdeti periódus alatt a reakcióelegyet nem keverjük. A reakcióelegyet ezután 15 °C-ra hűtjük és 14- 17 ml brómot olymódon adagolunk hozzá, hogy a belső hőmérséklet a 20 °C-ot ne lépje túl. Ez vízhűtés mellett mintegy 30 percig tart. A reakciót akkor állítjuk le, amikor a HPLC-vel megállapítjuk a szerves komponens tökéletes átalakulását. (Kitermelés: kvantitatív) Az oldott hidrogén-bromidot 30 percen keresztül nitrogénnel üzzük ki. 2. példa 4 -Klór-3 -oxo-2-szin-metoxi-imino-va jsav-etil -észter Kettős falú keverővei és belső hőmérővel ellátott reaktorba 30 ml technikai 3-oxo-2-szin-metoxiimino-vajsav-etil-észtert helyezünk 30 °C-on. Üvegszűrővel ellátott bcvezetőcsövön keresztül 7 óra alatt 160 g klórt vezetünk a reakcióelegybe normál nyomáson. A belső hőmérsékletet 32-35 °C-ra állítjuk be. A klór bevezetési sebessége kezdetben 8-101/óra, a reakció vége felé 11/óra lehet, így a távozó sósavgázzal nem kerül a nátronlúggal működő abszorberbe nagyobb klórmennyiség. A reakció előrehaladását HPLC-vel ellenőrizzük. A teljes klór mennyiség bevezetése után 15 percig a bcvezetőcsövön nitrogént áramoltatunk és így az oldott sósavgázt kiűzzük. 390 g nyers terméket kapunk, amely szobahőmérsékleten tárolható és 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
