203074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino-karbonsavszármazékok előállítására
HU 203074 A 5 6 let ammóniával végzett reakciójáról van szó, akkor a reakciót előnyösen magasabb, például 10-20 bar nyomáson valamilyen inert oldószerben, például acetonitrilben hajtjuk végre. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatok (lásd például a 72 352 számon nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentést). A (D3) általános képletű kiindulási vegyületek például a 196 742 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatók elő. A kapott (I) általános képletű vegyületek - szabad formában vagy sóikként - vagy (la) általános képletű - amely képletben R2, *, valamint R.7 az (I) általános képletnél megadottakkal azonos jelentésűek -ACE-inhibitorok, vagy olyan (I) általános képletű ACE-inhibitorok intermedierjei, amelyek képletében Rz és * jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; és R jelentése 1-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, például benzilvagy 1-fenil-etil-csoport, vagy (Ic) általános képletű ACE-inhibitorok intermedierjei, amelyek képletében R2 és * jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos. Olyan szabad vagy sóformában levő (Ic) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a közvetlen úton [a (Dl) általános képletű vegyület + ammónia] kívül a kémiai vagy optikai kitermelésre való hátrányos kihatások nélkül egy kétlépéses reakcióban is előállíthatok. így olyan (I) általános képletű, szabad vagy sóformában levő, amelyek jppletében R2 és * jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; és R jelentése 1-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, önmagában ismert módon kíméletes körülmények között (hidrogénezés) és a *-gal jelzett szénatomon a konfiguráció megtartása mellett átalakíthatok olyan szabad vagy sóformában levő (Ic) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Az (Ic) általános képletű, szabad vagy sóformában levő vegyületek alkalmasak arra, hogy ACE-inhibitorok szintézisénél lényeges építőkövekként szolgáljanak, mivel tartalmazzák a fontosnak elismert (VI) általános képletű szerkezeti részletet. Összefoglalva, a (Hl) általános képletű vegyietekből kiindulva különböző eljárásváltozatok vezetnek az (la) általános képletű, szabad vagy sóformában levő ACE-inhibitorokhoz; legyen ez a közvetlen út (ül) általános képletű vegyülettől (la) általános képletű vegyülethez, vagy a (ül) általános képletű vegyületből kiindulva (Ic) általános képletű vegyületen - amelynek képletében R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport -át vezető út, ezek vagylagosan (I) általános képletű szabad vagy sóformában levő vegyieteken -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 amelyek képletében R2 és * jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; és R jelentése 1-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkilcsoport -át vezethetnek. Ennek során a találmány szerinti szintézis magas kémiai és optikai kitermelésekkel tűnik ki. A következő példák a jelen találmány szemléltetésére hivatottak, anélki azonban, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznák. Az „ee” megjegyzéssel ellátott százalékos kitermelési adatok optikai kitermelésre vonatkoznak. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa 393,4 g dúsított (+)-R-4-fenil-2-(4-nitro-benzolszulfoniloxi-vajsav-etil-észtert (90% ee) oldunk 600 ml acetonitrilben, és szobahőmérsékleten 121.4 g trietilaminnal elegyítjük. Felmelegítjük 70 ”C-ra, majd 2 óra alatt hozzácsepegtetünk 210 g (+)-R-l-fenil-etil-amint. Utána további 16 óra hosszat keverjük 70 °C-on. Teljeselreagáltatás után lehűtjük, a kivált ammóniumsót kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ezután vízzel és diklór-metánnal rázzuk össze, a vizes fázist 2n sósavoldattal 6 pH-ra savanyítjuk. Az egyesített szerves fázisokat rotációs bepárlón bepároljuk, a kapott olajat ezután 1000 ml dietil-éter és 250 ml diklór-metán elegyében oldjuk, és keverés közben sósavgázzal telítjük. A kivált kristályszuszpenziót 0 °C-on 700 ml ciklohexánnal elegyítjük, és -12 °C-on szűrjük, ciklohexánnal mossuk, és nagyvákuumban tömegállandóságig szárítjuk. A kitermelés 287,5 g. Anagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) meghatározott diasztereomer-arány SR:SS - 98,5:1,5. Egyszeres átkristályosítással tiszta SR-izomerként kapjuk az N-(R-l-fenü-etU)-S-homofenüalaninmetil-észterdjidrokloridot. Ikvadáspont: 181,-5— 182.5 ’C. [a] D= +52,5’ (c-1; metanol). Dúsított (+)-R-4-fenil-2-(4-nitro-benzolszulfoniloxi)-vajsav-etil-észter (90% ee) például a 196 742 számú magyar szabadami leírásban ismertetett eljárás szerint állítható elő. 2. példa 86,88 g +52,5° forgatókcpességű N-(R-l-feniletil)-S-homogenilalanin-metil-észter-hidroklorid ot oldunk 870 ml etanol és 87 ml ionmentes víz elegyében, és 17 g 5%-os pallád iumos szén jelenlétében normál nyomáson 1 óra hosszat hidrogénezzük. A hidrogénezést 109% hidrogénfelvétel után megszakítjuk. Szűrés után a szűrletet körülbelül 200 ml-re bepároljuk. Keverés közben hozzácsepegtetünk 750 ml dietil-étert, és a keletkező kristályszuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, és jéghideg dietil-éterrel mossuk. Nagyvákuumban végzett szárítás után 55,23 g (+)-S-homofenilalanin-etüészter-hidroldoridot kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a] d= +41,1* (c-1; etanol). Az anyalúgból bepárlással még 3,96 g hasonló tisztaságú terméket kapunk. 3. példa A 2. példából származó bepárolt etanolos hidro4
