203074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino-karbonsavszármazékok előállítására
HU 203074 A génezett oldatot (0,7 mólos részlet) 500 ml metanollal hígítunk, és 36 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten 58,8 g nátrium-hidroxid 58,8 g vízzel készített oldatával. A kivált nátrium-kloridot kiszűrjük. A szűrletet körülbelül 300 ml-re bepároljuk, mire már megindul a homofenilalanin-nátriumsó kikristályosodása. A kristályosodást keverés közben 1000 ml acetonitril becsepegtetésével és ezt követően 0 °C-ra való lehűtéssel teljessé tesszük. A terméket kiszűrjük, hideg acetonitrillel mossuk, és szobahőmérsékleten nagyvákuumban tömegállandóságig szárítjuk. Az elkülönített nátriumsó fajlagos forgatóképessége: [a] d= +37,2° (c = 1; In sósav). 4. példa 10.0 g homogenilalanin-nátriumsót oldunk 60 ml ionmentesített vízben, és 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 24 ml 2n sósavoldathoz. Fehér, enyhén csillogó kristályszuszpenzió keletkezik. Ezt a szuszpenziót In nátrium-hidroxid oldattal 4,0 pH-ra lúgosítjuk, utána még további 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, és ionmentesített vízzel mossuk. Szobahőmérsékleten nagyvákuumban végzett szárítás után tiszta (+)-S-homogenilalanint kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a] d= +45,6° (C-l; In sósavoldat). Olvadáspont: 287- 290 °C. Kitermelés: 89,6%. 5. példa Autoldávba betöltünk 78,7 g (+)-R-4-fenil-2-(4- nitro-benzolszulfoniloxi)-vajsav-etil-észtert 40 ml acetonitrilben, és 7,5 g ammóniával 60 °C-on és 12- 18 bar nyomáson reagáltatjuk. A reakció 6-7 óra múlva befejeződik. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 200 ml dietil-éterrel oldjuk. Az éteres oldatot 130 ml etil-acetátos l,7n sósavoldattal elegyítjük, mire csaknem fehér kristályos (+)-S-homogenilalanin-etil-észter válik ki, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]20D= +37,8°. Kitermelés: 95,6%. A +37,8° (c - 1; etanol) forgatóképesség 93%-nak (ee) felel meg. A (+)-R-4-fenil-2-(4-nitro-benzolszulfoniloxi)vajsav-etil-észter például a 196 742 számú magyar szabalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítható elő. 6. példa 3S-{[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-amino }-1 -(karboxi-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin -21 -on 46.1 g 3S-{[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]amino}-l-(karboxi-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH[l]-benzazepin-21-ont, 84,3 g 90%-ee-re dúsított (+)-R-4-fenil-2-(4-nitro-benzol-szulfoniloxi)-vajs av-etil-észtert és 19,53 g N-metil-morfolint oldószer nélkül 75-80 °C-on 9 óra hosszat reagáltatunk. A kivált 4-nitro-benzolszulfonsav N-metil-morfoliniumsót 250 ml etil-acetát és 150 ml víz hozzáadásával oldatba visszük. A pH-t körülbelül 150 ml 2 n nátrium-karbonát oldattal 8,8-ra állítjuk, az etilacetátos fázist elválasztjuk, és vízzel még kétszer mossuk. Az etil-acetát ledesztillálása után visszamaradó 98 g olajban, amely 3S-{[lS-(etoxi~karbonil)-3-f enil-propil]-amino}-1 -(karboxi-metil)-2,3 ,4,5-tetrahidro- lH-[ 1 ]-benzazepin-21 -on-ból áll 7 (*H-NMR-spektruma (400 MMHz, deutero-kloroformban), delta, ppm: = 7,29-7,09 (1H, 2H, 3H, 4H, 12H, 13H, 14H, 15H, 16H); 4,60 és 4,31 (19H, 19’H); 4,04 (17H); 3,28-3,20 (5H, 7H, 9H); 2,69 (11H); 2,56 5’H); 2,38 (6H), 2,03-1,89 (6’H, 10H, 10'H), 1,42 (20H), 1,11 (18)), a nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a diasztereomer-arány SS.SR = 96:4. A nyerstermék előállítása úgy történik, hogy 0- 10 °C-on 54 g sósavgázt vezetünk 96 g előbb leírtak szerint előállított olaj 200 ml etil-acetáttal készített oldatába. A terc-butil-észter teljes szolvolizise után a nyerstermék finom kristályos szuszpenzióként kiválik. A feleslegben levő sósavat etil-acetát vákuumban végzett ismételt ledesztillálásával eltávolítjuk. Utána az erősen betöményített kristályszuszpenziót 200 ml acetonnal hígítjuk, 15 °C- on szűrjük, és 2x50 ml etil-acetáttal mossuk. Vákuumban 60 °C-on tömegállandóságig végzett szárítás után 62,5 g (85,4%) gyakorlatilag fehér terméket kapunk, amelynek diasztereomer-megoszlása SS.SR - 99,1:0,9.Ezt a 62,5 gnyersterméket további tisztítás céljából 250 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat forraljuk, 15 °C-on szűrjük, mossuk, és 60 °C-on nagyvákuumban szárítjuk. Kitermelés: 61,15 g (83,6%). Diasztereomy-arány SS.SR = 99,7:0,3. [a]2 D= -137,3° (c -1; vízmentes etanol). Olvadáspont: 181 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek és sóik - amelyek képletében a olyan szénatomot jelöl, amely vagy a molekulák legalább 90%-ában S-, vagy a molekulák legalább 90%-ában R-konfigurációban van; és R jelentése 1-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan (TV) általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy R jelentése hidrogénatom és Rz jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy alkálifématom -előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet inverzió közben egy (ül) általános képletű vegyülettel - amely képletekben R, R2 és * jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos -alkilezünk; és kívánt esetben a fenti eljárással kapott valamely olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R jelentése 1-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ismert módon olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R jelen tése hidrogénatom, vagy kívánt esetben a fenti eljárással kapott valamely olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport; és R jelentése hidrogénatom, ismert módon olyan (I) általános képletű vegyü-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
