203068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[3,4-diszubsztituált-fenil]-3-metil-vajsavak és optikai izomerjeinek és ezek alfa-ciano-m-fenoxi-benzil észtereinek előállítására
HU 203068 B jelentése egymástól függetlenül metoxi-, etoxivagy hidroxilcsoport - valamint ezek észtereinek előállítására, oly módon, hogy a) az Rí és R2 helyén metoxi- vagy etoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására a (II) általános képletü 2-(3,4-diszubsztituált-fenil)-3-metil-vajsav-nitril lúggal vizes, vagy víz és C1-C5 szénatomos alkándiol elegyében 100— 150 ’C-on hidrolizáljuk, majd a kapott vegyületet a reakcióelegyben vagy adott esetben izolálás után vizes oldatban a kiindulási anyagra számított mólekvivalens, vagy ennél kevesebb mennyiségű racém vagy optikailag aktív 1-fenil-etilaminnal vagy hidrokloridjával reagáltatjuk, vagy b) az Rt és R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására a (H) általános képletü 2-(3,4-diszubsztituált-fenü)-3- metil-vajsav-nitrilt savval, előnyösen hidrogén-halogenid vizes oldatával, 110-140 °C közötti hőmérsékleten hidrolizáljuk, majd a kapott vegyületet a reakcióelegyben vagy adott esetben izolálás után mólekvivalens vagy ennél kevesebb racém vagy optikailag aktív 1-fenil-etilaminnal reagáltatjuk, majd a kapott terméket izoláljuk, kívánt esetben tisztítjuk, a savat kinyerjük és kívánt esetben az észtert képezzük. A találmány szerint előnyösen úgy járunk el, hogy az önmagában ismert módon előállított 2-(3,4- diszubsztituált-fenil)-3-metil-vajsav-nitrilt alkálihidroxidot tartalmazó vizes etilénglikolos oldatban 20 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet vákuumban részlegesen bepároljuk és a maradékot vízzel meghígítjuk, hideg ásványi savval az elegy pH értékét 7-8 közöttire állítjuk és a kiindulási szubsztituált vajsav-nitrü-mennyiségére számított egy ekvivalens, vagy ennél kevesebb racém, vagy optikailag aktív 1-fenil-etilamin-hidroklorid vizes oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet -5 - +5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és a kikristályosodott (I) általános képletü sav 1-feniletilammónium sót szűréssel elkülönítjük. Eljárhatunk úgy is, hogy a 2-(3,4- diszubsztituált-fenil)-3-metü-vajsav-nitrilt 48 t%os töménységű vizes hidrogénbromid oldatban 10- 15 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel hígítjuk, alkálihidroxiddal részlegesen semlegesítjük, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk és az így kapott szerves oldószeres oldathoz a kiindulási nitrilre számított ekvivalens mennyiségű, vagy annál kevesebb racém, vagy optikailag aktív 1-fenil-etilamint adunk hozzá és a kristályosodó (I) általános képletü sav feniletilammónium sót elkülönítjük. Ekkor a sóban levő (I) savban R1-R2: OH csoport. Amennyiben a racém sav kinyerése a cél, akkor a fenti módokon racém 1 -fenil-etilamint adunk a hidrolízisből kapott reakcióelegyhez, ha pedig az (I) általános képletü savak optikai izomerjeinek kinyerése a cél akkor a kiindulási szubsztituált vajsav-nitrüre számított ekvivalens mennyiségűnél kevesebb, vagy ekvivalens, előnyösen 0,4-0,8 ekvivalens (+)-, vagy (-)-l-fenil-etilamint, vagy ennek hidrokloridját adjuk a reakcióelegyhez. De eljárhatunk úgy is, hogy a szubsztituált vajsav-nitrilek hidrolízisének reakcióelegyet pH-2 értéken vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extra3 háljuk, a szerves oldószeres oldatokat bepároljuk és a bepárlási maradékként kapott nyers (I) általános képletü savakat poláros oldószerben racém, vagy optikailag aktív 1 -fenil-etilaminos sóképzéssel tisztítjuk, a kristályos sókat szűréssel különítjük el. A fenti módokon kapott (I) általános képletü fenil-etilammónium sokat kívánt esetben poláros oldószerből, vízből, vagy 1-5 szénatomos alkanolból átkristályosítunk. A sókból az (I) általános képletü savakat kívánt esetben ásványi savas savanyítással szabadítjuk fel vizes szuszpenzióban és a kristályosán kiváló (I) általános képletü vegyületet szűréssel, vagy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel történő extrakcióval és bepárlással nyerjük ki. Az így kapott racém (I) általános képletü savakat poláros oldószerben, előnyösen vízben, vagy 1-5 szénatomos alkanolban ekvivalensnél kevesebb optikailag aktív 1-fenil-etilaminnal reagáltatjuk és az alkalmazott reszolválószer konfigurációjától függően kikrisztályosodó (+)-, vagy (-)-(I) általános képletü sav enantiomerekben dús diasztereomer sókat szűréssel elkülönítjük. Ezeknek a diasztereomer sóknak és a hidrolízisek reakcióelegyéből optikailag aktív 1-fenil-etilaminnal kinyert diasztereomer sóknak az optikai tisztaságát kívánt esetben poláros oldószerből történő átkristályosítással növeljük. Az optikailag aktív (I) általános képletü sav izomerek optikai tisztaságát úgy is növelhetjük, hogy a (+)-I általános képletü savakat (-)-l-fenil-etÍlaminnal, a (-)-I általános képletü savakat (”)-1-fenil-etilaminnal ismételten reszolváljuk. Az újrareszolválások során az adott (I) általános képletü sav enantiomer keverék optikai forgatóképességéből számított enantiomer feleslegével ekvivalens, vagy annál kevesebb reszolválószert használunk, így optikailag tiszta (I) általános képletü sav enantiomereket, illetve ezek optikailag aktív 1 -fenil-etilaminnal képzett sóit állítjuk elő. A tiszta racém és optikailag aktív (I) általános képletü savak racém, vagy optikailag aktív 1 -feniletilaminnal alkotott sóit szerves oldószerben, vagy víz és szerves oldószer keverékében reagáltatjuk az önmagában ismert módon előállított alfa-ciano-mfenoxi-benziltoziláttal 40-110 °C közötti hőmérsékleten 2-10 órán át, majd a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel, híg sósav oldattal, vizes nátriumkarbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, a szerves fázist vákuumban bepároljuk és a maradék észtert kívánt esetben desztillálással, vagy oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A fentiekkel azonos módon valósítjuk meg az észterképzést az (I) általános képletü savak alkálisójából kiindulva is. Az eljárást a teljesség igénye nélkül az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa 22 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-vajsav-nitrilt36gnátriumhidroxid 100 ml vízzel és lOOmletilénglikollal készült oldatához adunk és 20 órán át 110-115 'C közötti hőmérsékleten kever tétünk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 ml vízzel hígítjuk és 36%-os sósavval pH-8-ig savanyítjuk, csontszénnel derítjük, majd 12,2 g racém 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
