203042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás p-klór-N-[2-morfolino-etil]-benzamidot tartalmazó, a kognitív funkciókat javító gyógyászati készítmények előállítására
HU 203042B Találmányunk tárgya eljárás a kognitív funkciókat javító gyógyászati készítmények előállítására. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás hatóanyagként p-klór-N-(2-morfolino-etil)-benzamidot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve kognitív megbetegedések kezelésére illetve megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az (I) képletű p-klór-N-(2-morfolino-etil-benzamid (a továbbiakban Moclobemid) kognitív betegségek ellen hatékony. A Moclobemid reverzibilis MAO-A- gátló, amely depresszív állapotok kezelésére használható. Ezzel kapcsolatban az alábbi szabadalmi leírásokra és irodalmi helyekre hivatkozunk: 2 706 179. sz. DOS; 4 210 754. sz. USA-beli szabadalom; Pharmacopsychiat., 77, (1984), 122-125; J. Pharm, and Pharmacol., 36. kötet, kiegészítés, 1984. november, 64 W; Acta Therapeutica, 77, 249-251 (1985). Az utóbbi irodalmi helyből következik, hogy a Moclobemidet idős, a korral összefüggő elbutulásban szenvedő betegek depressziójának kezelésére használták és a kezelés során valamennyi betegen a depressziós tünetek számottevő, sőt jelentős javulást érték el. A depressziós tüneteket azonban csak nagyon kevés esetben sikerült teljesen megszüntetni és ezt a szerzők azzal magyarázták, hogy a szellemi leépülés valószínűleg megmarad. Meglepő módon azt találtuk, hogy Moclobemid adagolásával a kognitív betegségek igen sikeresen kezelhetők illetve megelőzhetők. A Moclobemid ismert antidepresszív hatása alapján az emlékezetjavító hatás a szakember számára nem kézenfekvő, hanem előre nem látható felismerésnek tekintendő. Bár a depresszió és az elbutulás klinikai tünetei — különösen idős betegeknél — csak kevéssé térnek el egymástól, két különböző pszichiátriai megbetegedésről van szó. Az elbutulás és a depresszió etiológiája alapvetően eltérő. Egyetlen olyan antidepresszív szer sem ismeretes, amely az időskori kognitív zavarokra pozitív hatást fejtene ki. Sőt: az antidepresszív szerek az emlékezést kedvezőtlenül befolyásolják. így pl. triciklikus antidepresszív szerekkel végzett kezelések során gyakran antikolinerg mellékhatások lépnek fel. Az elbutulás kezelésére jelenleg még marginális hatású gyógyszer sem ismeretes. A jelen szabadalom elsőbbségi napja előtt egyetlen antidepresszív szerre sem igazolták kísérleti úton a szkopolamin által előidézett amnézia antagonizálását. A Moclobemidnek a kognitív funkciókat javító hatása tehát az ismert antidepresszív hatásból nem vezethető le. Találmányunk a fenti felismerésen alapul és a Moclobemid kognitív betegségek — különösen az idős korral összefüggő megbetegedések — kezelésére illetve megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A fenti betegségek példáiként az idős korral összefüggő emlékezetgyengülést, primer és szekunder degeneratív elbutulást (pl. az Alzheimer-típusú vagy multi-infarktussal összefüggő elbutulást) és a keringési megbetegedéseket, valamint az agyszélhűdés következmé1 nyeit említjük meg. A fenti betegségek kezelésére a Moclobemidet szisztémása, előnyösen enterálisan, különösen előnyösen orálisan adagolhatjuk. A dózis a kezelt beteg szükségleteitől függ és a kezelő orvos határozza meg. A napi dózis általában kb. 0,1-20 mg/kg testtömeg, előnyösen kb. 1-10 mg/kg testtömeg. A fenti napi dózist egyszerre vagy több részletben adagoljuk, az orvos által a beteg szükségleteinek megfelelően meghatározott adagolási és kezelési terv szerint. A hatóanyagot a szisztémás adagolásnál szokásos szilárd vagy folyékony gyógyászati készítmények alakjában formálhatjuk, így előnyösen pl. kúpokat vagy szilárd orális adagolási formákat (kapszulákat, tablettákat, bevonatos tablettákat, drazsékat, pilulákat, porkeverékeket, granulátumokat stb.), orálisan adagolható folyékony készítményeket (pl. oldatokat, szirupokat, szuszpenziókat, elixíreket stb.) és parenterális adagolásra alkalmas készítményeket (intravénásán vagy intramuszkulárisan befecskendezhető intravénás vagy injekciós oldatokat) állíthatunk elő. Találmányunk értelmében a fentiekben meghatározott indikációs területen a Moclobemidet bármely gyógyászatiig alkalmas mennyiségben enterálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyászati készítményekformájában alkalmazhatjuk. Előnyösen állíthatunk elő kb. 5-500 mg — különösen előnyösen kb. 50-200 mg — hatóanyagtartalmú készítményeket. A kapszulák és bevonatos kapszulák különösen előnyösen alkalmazhatók. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 7. példa Az alábbi komponenseket tartalmazó, fényezett bevonatos tablettákat állítunk elő: Komponens Mennyiség, mg/ /bevonatos tabletta 2 1. Moclobemid 50,0 2. Tejcukor pulv. 74,0 3. Kukoricakeményítő 60,0 4. Poli(vinil-pirrolidon) 10,0 5. Nátrium-karboxi-metil-keményítő 5,0 6. Magnézium-sztearát 1,0 Össztömeg 200,0 Előállítási eljárás a.) Bevonat nélküli tabletták készítése A Moclobemidet a porított tejcukorral, kukoricakeményítővel és poli(vinil-pirrolidon)-nal összekeverjük és szitáljuk. A porkeveréket ásványi anyagoktól mentesített vízzel nedvesítjük és összegyúrjuk. A granulátumot a szitált nátrium-karboxi-metil-keményítővel és a szitált magnézium-sztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük. b)zl tabletták bevonása 2,5 mg hidroxi-propil-metil-cellulózt 25 mg ásványianyagoktól mentesített vízben oldunk. A kapott oldathoz keverés közben 1,88 mg talkum, 0,5 mg titán-dioxid, 0,1 mg sárga vas-oxid és 0,02 mg vörös vas-oxid vízzel képezett szuszpenzióját (10 mg) adjuk. A bevonó szuszpenziót a tablet5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
