203041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nifedipint tartalmazó szabályozott hatóanyagleadású és kioldódási sebességű gyógyászati készítmények előállítására
HU 203041 B lal képezett oldatával elegyítjük. Az egyesített oldatot 54,00 kg mikrokristályos cellulóz, 18,00 kg tejcukor és 3,84 kg croscarmellóz keverékére permetezzük Glatt WSG 200 fluidizációs granuláló berendezésben. A permetezés sebessége 2,0 kg/perc, a fluidizáló levegő hőmérséklete 45 °C. A bepermetezés befejezése után a granulátumot oszcilláló granulálógépben kb. 0,7 mm lyukméretű szitán engedjük át. A granulátumot a fluidizációs granuláló anyagtartályába visszavisszük és 1,20 kg hidroxi-propü-cellulóz 24,00 kg etanollal képezett oldatát permetezzük rá. A keveréket ugyanebben a berendezésben szárítjuk, majd átszitáljuk. A száraz granulátumhoz megfelelő homogenizáló berendezésben 12,00 kg croscarmellózt, 1,20 kg talkumot és 0,36 kg magnézium-sztearátot permetezünk. A keveréket 8 mm átmérőjű normál konkáv szerszámmal 0,18 g tömegű tablettákká préseljük vagy kemény zselatinkapszulákba töltjük. A tablettákat cukor alapanyagú hagyományos vagy film jellegű bevonattal látjuk el. A keveréket keményzselatinkapszulákba tölthetjük és a kapszulafal illetve a bevonat előnyösen a narancsvörös tartományban fényátnemeresztő anyagokat (pl. titán-dioxid, vasoxid pigment, vörös vagy narancsszínű alumínium pigment) tartalmaz. Az in vitro vizsgálat során a hatóanyag 50%-a kb. 4 óra alatt oldódik ki [U.S.P. XXI vagy Ph.Hg. VH. „lapát módszer”, 150 ford ./perc], 10. példa 500 g nifedipint 4000 g etanolban melegen oldunk, majd hozzáadjuk50 g hidroxi-propil-cellulóz és 175 g polivinil-butirál 2000 g etanollal képezett oldatát. Az egyesített oldatot 2250 g mikrokristályos cellulóz, 750 g tejcukor és 160 g croscarmellóz keverékére permetezzük, fluidizációs granuláló berendezésben. A permetezés befejezése után a granulátumot csomómentesre szitáljuk és a fluidizációs granulálási 50 g hidroxi-propil-cellulóz 1000 g etanollal képezett oldatának rápermetezésével folytatjuk. A granulátumot szárítjuk, szitáljuk, majd 500 g croscarmellózt, 50 g talkumot és 15 g magnézium-sztearátot adunk hozzá. A granulátumból lencsealakú tablettákat készítünk. A tablettát fényátnemeresztő pigmentet (titán-dioxid, vas-oxid-pigment, előnyösen vörös vagy narancsszínű alumínium pigmentet) tartalmazó hidroxi-propil-metil-cellulóz-oldat rápermetezésével filmbevonattal látjuk el. In vitro vizsgálat szerint a hatóanyag 50%-a kb. 2 óra alatt oldódik ki (U.S.P. XXI vagy pH.Hg. VII. „lapát módszer”, 150 ford/perc). 11. példa 110 g nifedipint 880 g etanolban vízfürdőn való melegítéssel kb. 50 °C-on oldunk. Teljes oldódás után 44 g polivinil-butirál 720 g etanollal képezett oldatát adjuk hozzá. Egy Glatt WSG 1 típusú fluidizációs granuláló berendezés tartályába 498 g mikrokristályos cellulóz és 88 g tejcukor keverékét mérjük be, a fluidizálás 40 °C-os bemenő levegő-hőmérséklet mellett megindítjuk és az előzőek szerint elkészített oldatot 40 ml/perc áramlási sebességgel rápermetezzük. A porlasztó levegő nyomása 0,5 bar. 7 Az oldatot a permetezési művelet közben kb. 50 °C-os vízfürdőn tartjuk. A művelet során folyadék beadagolási sebességét fokozatosan kb. 50 ml/perc értékre emeljük. A permetezés időtartama 40 perc, a távozó levegő hőmérséklete 22-23 °C. A teljes folyadékmennyiség felvitele után az előzőekben megadott műveleti paraméterek mellett 16,5 g hidroxi-propü-cellulóz 320 g etanollal képezett oldatát permetezzük be. A kapott granulátumot 0,9 mm lyukbőségű szitán visszük át, majd fluidizációs berendezésben kb. 30 °C-os távozó levegő hőmérsékletig szárítjuk. Ezután 110 g croscarmellózt, 11 g talkumot és 2,75 g magnézium-sztearátot keverünk hoztá. A kapott homogenizátumot 8 mm átmérőjü normál konkáv tablettázó présszerszám segítségével 0,16 g tömegű és 20 mg hatóanyagtartalmú tablettákká préseljük. A tablettákat titán-dioxidot és vörösbarna vasoxid-pigmentet vagy „Sunset yellow” és „Neococcin” alumínium pigment keverékét tartalmazó filmbevonattal látjuk el. A tabletták az U.S.P. XXI vagy Ph.Hg.VII. gyógyszerkönyvekben ismertetett módszer szerint (0,1 n sósavas közegben, forgókosaras módszer alkalmazásával) az alábbi kioldódási értékeket mutatják: 8 Idő/óra Kioldódott nifedipin, % 1 20 3 40 5 53 12. példa 50 g nifedipint és 75 g PEG 6000-t 300 g etanolban oldunk. Az oldódás után 200 g Eudragit RS 12,5%-os oldatot (lásd 1. példa) adjuk hozzá. Egy Uniglatt típusú fluidizációs granuláló tartályba 150 g tejcukor és 150 g mikrokristályos cellulóz keverékét mérjük be és az előzőekben elkészített, vízfürdőn folyamatosan 50 °C-on tartott oldatot 1,5 bar nyomású levegő segítségével 12 g/perc sebességgel 40 °C hőmérsékletű fluidizáló levegő alkalmazásával a porkeverékre rápermetezzük. A permetezés befejezése után a fluidizáció fenntartása mellett a granulátumot szárítjuk, majd 0,9 mm lyuknyílású szitán átengedjük. Ezután 50 g crospovidont (lásd 1. példa) adunk hozzá és homogenizáljuk. A keveréket narancs, vörös vagy barna színű nemátlátszó 2-es méretű keményzselatinkapszulákba töltjük. A töltet tömege 0,2 g. A kapszulából az U.S.P. XXI-ben vagy Ph.Hg. VII-ben ismertetett módszerrel az alábbi hatóanyag kioldódási értékeket kapjuk: Idő (óra) Kioldódott nifedipin,% 1 22 2 32 3 41 4 48 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
