203041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nifedipint tartalmazó szabályozott hatóanyagleadású és kioldódási sebességű gyógyászati készítmények előállítására
HU 203041 B líthatunkelő. Eljárásunk viszonylag gyors kioldódású és késleltetett hatóanyagleadású készítmények előállítására egyaránt alkalmas. A hatóanyag kioldódása független a közeg kémhatásától, így pl. a gyomorban való tartózkodás időtartamától. A találmányunk szerinti eljárásnál a kiindulási hatóanyag szemcseszerkezetétől sem függ a kioldódás; bizonytalansági tényezőket is magábanfoglaló aprítási műveletre nincs szükség. A nifedipint egységes granulátum tartalmazza, tehát a tablettázásnál illetve a kapszulázásnál szétfajtázódás nem következik be. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 30 g nifedipint 240 g etanolban oldunk. A kapott oldathoz 6 g hidroxi-propil-cellulóz (Klucel LF) 50 g etanollal képezett oldatát, majd 240 g Eudragit RS 12,5-t (12,5% Eudragit RS, 35% aceton, 52,5% izopropanol; CA. Reg. No. 33 434-24-1) adunk. Az ily módon nyert oldatot fluidizációs eljárással 184,5 g mikrokristályos cellulóz, 84 g tejcukor és 1,5 g crospovidon (U.S.P. XXI/N.F.XVI) keverékére permetezzük. Átszitáljuk 0,9 mm lyuknyílású szitán, majd megszárítjuk. Ezután 18 g crospovidont, 9 g talkumot és 1,5 g magnézi um-sztearátot keverünk hozzá. A keveréket tablettává préseljük, majd bevonattal látjuk el, illetve kapszulába töltjük. A kapott tablettákból a hatóanyag fele az U.S.P. XXI vagy PhHg VII módszere szerint (forgó kosár, 150 ford./perc, 900 ml 0,1 n sósavban) 3 óra alatt oldódik ki (Tso= 3 óra). 2. példa 35 g nifedipint 280 g etanolban oldunk. Az oldathoz 280 g Eudragit RS 12,5 oldatot adunk, majd 210 g cellulóz és 70 g tejcukor keverékére permetezzük, utána rápermetezzük 5,25 g hidroxi-propil-cellulóz 100 g etanollal képezett oldatát, megszárítjuk és szitáljuk. Ezután 21 g crospovidont, 7 g talkumot és 1,75 g magnézium-sztearátot adunk hozzá és tablet tázzuk. A felezési idő Tso= 4 óra. 3. példa 40gnifedipint 320 g etanolban oldunk,majd 16 g polivinil-butirál (Mowital B) 270 g etanollal képezett oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 180,8 g cellulóz és 32 g tejcukor keverékére permetezzük. Ä hordozóra ezután 6 g hidroxi-propil-cellulóz 115 g etanollal képezett oldatát permetezzük, majd szárítás és szitálás után 40 g croscarmellozt [U.S.P. XXI/N.FXVI; (térhálósított karboxi-metil-cellulóz-nátrium; szétesést elősegítő anyag)], 4 g talkumot és 1,2 g magnézium-sztearátot keverünk hozzá. A keveréket az 1. példában leírt módon tablettázzuk és szükség esetén bevonattal látjuk el. Felezési idő Tso=5óra. 4. példa 50 g nifedipint 400 g etanolban oldunk, majd 25 g polivinil-butirál 300 g etanollal képezett oldatával elegyítjük. Akapott oldatot 232,5 g cellulóz 50 g tejcukorral képezett keverékére permetezzük, majd a 5 hordozóra lOghidroxi-propü-cellulózés 190getanol oldatát permetezzük. Szárítás és szitálás után 25 g croscarmellózt és 7,5 g talkumot adunkhozzá, a keveréket tablettázzuk és bevonjuk. Felezési idő T50=6óra. * 5. példa 30 g nifedipint, 30 g PEG 6000-t (polietilénglikol) és 3 g makrogol-sztearátot 240 g etanolban oldunk, majd 21 g polivinil-butirál 200 g etanollal képezett oldatával elegyítjük. A nyert oldatot 195 g cellulóz, 60 g tejcukor és 18 g crospovidon keverékére permetezzük, szárítjuk és szitáljuk, majd 5,9 g crospovidont, 1,5 g magnézium-sztearátot és 0,6 g kolloidális szilícium-dioxidot keverünk hozzá. Ä kapott keveréket tablettázás után bevonjuk. Felezési idő T50= 4,5 óra. 6. példa A 4. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a hidroxi-propil-cellulóz etanolos oldatát két részre osztjuk és 50%-át permetezés előtt a nifedipint és polivinil-butirált tartalmazó etanolos oldathoz adjuk, míg maradék részét utólag permetezzük a hordozóra. 7. példa A 3. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük, hogy előbb a nifedipin oldat 90%ának a polivinil-butirál oldattal képezett elegyét permetezzük a hordozóra, majd a nifedipin oldat fennmaradó 10%-át tartalmazó hidroxi-propil-cellulóz oldatot visszük fel. A felezési idő a 3. példában megadottal gyakorlatilag azonos, a kezdeti hatóanyagkioldódás azonban emelkedik. 8. példa 8 kg nifedipint 64 kg etanolban melegen oldunk, majd hozzáadjuk 3,2 kg hidroxi-propil-cellulóz és 0,56 kg polivinil-butirál 32 kg etanollal képezett oldatát. A kapott oldatot fluidizációs granuláló berendezésben 36,8 kg mikrokristályos cellulóz, 12 kg tejcukor és 2,4 kg croscarmellóz keverékére permetezzük. A felvitel befejezése után a granulátumot kb. 0,7 mm lyuknyílású szitán bocsátjuk át, majd megszárítjuk. Ezután 8 kg croscarmellózt, 0,8 kg talkumot és 0,24 kg magnézium-sztearátot adunk hozzá és 7 mm átmérőjű szerszámmal 0,09 g tömegű, 10 mg nifedipint tartalmazó mindkét oldalon domború tablettákká préseljük. A tablettákat 4 mg tömegű hidroxi-propil-metil-cellulóz alapú filmbevonattal látjuk el; a bevonat kb. 7,5% sárga vas-oxid pigmentet és kb. 20% titán-dioxidot tartalmaz. 1 Az in vitro kioldódás vizsgálata során [Ph.Hg. VII. „forgó lapátos” módszer, 150 fordVperc, 900 ml 0,1 n sósavban (473. old.)] a hatóanyag 50%a 45-60 perc alatt kioldódik. In vivo vizsgálat szerint kutyán a maximális vérszint a 60. perc körül jelentkezik [Vater, W. és mtsai: Arzneim. Forsch. 22,1, (1972) — Suzuki, H.: J. Chromatogr.342,341 ; (1985)]. V 9. példa 12,00 kg nifedipint 96,00 kg etanolban melegen oldunk, majd 5,4 kg polivinil-butirál 48,00 g etanol-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
