203041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nifedipint tartalmazó szabályozott hatóanyagleadású és kioldódási sebességű gyógyászati készítmények előállítására
HU 203041 B hidrofilizáló szer vagy annak egy részének oldata tartalmazza a nifedipin egy részét is. A hatóanyagkioldódás mértéke az ily módon előállított termék további feldolgozásától (tablettává préselés, a tabletták bevonattal történő ellátása, kapszulába töltés) teljes mértékben független. Az eljárás során a hatóanyag aprítására, őrlésére nincs szükség, tehát a kiindulási anyag szemcseszerkezete és szemcseméret-eloszlása nem játszik szerepet és az abből eredő sztatisztikus ingadozásokat ily módon kiküszöböljük. Az előállítási eljárás során a nifedipin egyetlen granulátum formájában kerül feldolgozásra, következésképpen szétfajtázódás és ebből eredően a vérszint illetve az aktivitás sarzson belüli ingadozása nem következik be. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál hidrofilizálószerként polietilénglikolokat, hidroxi-propil-cellulózt, polividont vagy különböző felületaktív anyagokat (pl. makrogol-sztearát, Ph.Hg. VII.) alkalmazhatunk. Eljárásunk különösen előnyös foganatost'tási módja szerint hidrofilizáló szerként hidroxi-propil-cellulózt alkalmazunk. Oldáskésleltető szerként előnyösen etil-cellulózt, polivinil-acetátot, polivinil-butirált vagy különböző típusú akril -metakrilsav észter-kopolimerizátumokat (Eudragitok előnyösen Eudragit RS-t) alkalmazhatunk a polivinil-bulirát különösen kedvezőnek bizonyult találmányunk céljaira. A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítást módja szerint hidrofilizáló szerként hidroxi-propil-cellulózt és oldáskésleltető szerként polivinil-butirált alkalmazhatunk. Eljárásunk eredményes megvalósítása szempontjából figyelembe kell venni, hogy a példálódzó jelleggel felsorolt oldáskésleltető anyagok illetve hidrofilizáló szerek hatása eltérő mértékű; így a polivinil-butirálból kisebb mennyiség elegendő ugyanolyan oldásgátláshoz, mint az Eudragit RS-ből vagy az etilcellulózból; ugyanígy a hidroxi-propil-cellulóz hidrofilizáló hatása is jelentékenyebb, mint a polietilénglikolé. Ezért a felhasznált segédanyag milyensége és a kioldódás megkívánt sebessége szerint az arányok tág határok között változhatnak: 1 tömegrész nifedipinre 0,1 tömegrész nifedipinre 0,1-1,5 tömegrész hidrofilizáló szert és 0,05-1,5 tömerész oldáskésleltető anyagot alkalmazhatunk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint viszonylag gyors hatóanyagleadású készítmény előállítása esetén 1 tömegrésznifedipinre vonatkoztatva 0,3-1,5 tömegrész hidrofilizáló szert és 0,05-0,2 tömegrész oldáskésleltető szert alkalmazhatunk. Késleltetett hatóanyagleadású készítmény előállításához 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva 0,10-0,30 tömegrész hidrofilizáló szert és 0,2-1,5 tömegrész oldáskésleltető szert alkalmazhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint — 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva — viszonylag gyors hatóanyagleadású készítmény előállítása esetén 0,4 tömegrész hidroxi-propil-cellulózt és oldáskésleltető szerként 0,07 tömegrész polivinil-butirált, míg késleltetett hatóanyagleadású készítmény előállításakor 0,1 tömegrész hidroxi-propil-cellulózt és 0,45 tömegrész polivinil-butirált alkalmazhatunk. 3 A találmány tárgyát képező eljárás során a nifedipint, a hidrofilizáló szer és az oldáskésleltető anyag oldásához előnyösen kis szénatomszámú alkanolokat (különösen etanolt vagy izopropanolt) vagy acetont alkalmazhatunk. Az etanol különösen kedvező oldószernek bizonyult. Eljárásunk során a nifedipint, a hidrofilizáló szert és az oldáskésleltető anyagot külön-külön oldhatjuk szerves oldószerben (előnyösen etanolban) és az oldatokat bármely arányban részben elegyítve egymás után vagy teljesen elegyítve egyszerre viszszük fel a szilárd hordozóra. Eljárhatunk oly módon, hogy a nifedipint a hidrofilizáló szerrel (vagy szerekkel) együtt oldjuk fel etanolban és az oldáskésleltető anyag külön elkészített oldatát hozzáadjuk. Más eljárás szerint a hidrofilizáló szert és az oldáskésleltető anyagot egyszerre oldjuk fel, majd az oldatot a nifedipin oldatához adjuk. Bizonyos esetekben előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a hidrofilizáló szert vagy annak egy részét nem elegyítjük a nifedipin és az oldáskésleltető anyag oldatával, hanem ennek rápermetezése után külön visszük fel a hordozóra. Az elkészített oldatot(kat) ismert fluidizációs granulálási módszerrel, sűrített levegő segítségével elporlasztva visszük fel a levegőárammal lebegésben tartott szilárd halmazállapotú, porszerű inert hordozóra. A felvitel történhet hagyományos gyúrásos technológiával is, ilyenkor az oldat töménységétől függően a felvitel szakaszos lehet közbeiktatott szárítási szakaszokkal. Előnyösen a fluidizációs granulálási módszert alkalmazhatjuk. A művelet során a finomszemcsés hordozóból szemcsés anyaghalmaz, granulátum keletkezik, amely a további feldolgozást (tablettázás, kapszulatöltés) megkönnyíti. Inert hordozóként bármely gyógyászatilag elfogadható segédanyag, illetve ezek keveréke alkalmazható; előnyösnek bizonyult a mikrokristályos cellulóz és tejcukor keveréke valamely dezintegránssal (pl. croscarmellozzal) együtt vagy anélkül. A szilárd hordozóból és a rávitt oldatból előállított granulátumot tetszés szerinti ismert módszerrel megszárítjuk és átszitáljuk, majd további ismert segédanyagok (pl. talkum, magnézium-sztearát és valamilyen dezintegráns, pl. croscarmelloz stb.) hozzáadásával a szokásos módon, előnyösen domború felületű tablettává préseljük vagy kapszulába töltjük. A tablettát a nifedipin fényérzékenysége miatt bevonattal látjuk el. A bevonat, amely lehet hagyományos cukor alapú vagy filmbevonat, a fényvédelem érdekében célszerűen megfelelő festéket vagy pigmentet tartalmaz. Előnyösek a vörös és/vagy narancsvörös festékek, vörös és/vagy narancsvörös alumínium pigmentek, vasoxid pigmentek, általában titán-dioxiddal együtt. A kapszula fala ugyancsak előnyösen a fenti fényvédő anyagot(kat) tartalmazza. A találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy segítségével ipari körülmények között is igen egyszerűen megvalósítható módon, a hidrofilizáló és oldáskésleltetö anyag mennyiségének és arányának megfelelő változtatásával szabályozható hatóanyagleadású szilárd nifedipin készítményeket ál-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
