203041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nifedipint tartalmazó szabályozott hatóanyagleadású és kioldódási sebességű gyógyászati készítmények előállítására
HU 203041 B Találmányunk gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás szabályozott hatóanyagleadású és kioldódási sebességű, 4-(2’-nitro-fenü)-2,6-dimetü-3,5-dimetoxikarbonil-l,4-dihidro-piridint tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények előállítására-Ismeretes, hogy a 4-(2’-nitro-fenil)-2,6-dimetoxi-3,5-dimetoxikarbonil-l,4-dihidropiridin (a továbbiakban: nifedipin) értékes kalcium-antagonista hatóanyag, amely magas vérnyomás és a koszorúér betegségeinek kezelésére alkalmazható (1 620 827. sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírás). A nifedipin gyógyászati felhasználását és kiszerelését a hatóanyag rossz oldhatósága és fényérzékenysége nagymértékben megnehezíti. A nifedipint alapvetően két különböző típusú gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzák. Az egyik típus koszorúér-görcs roham esetén alkalmazandó, itt a roham minél gyorsabb oldása érdekében gyors hatóanyag felszabadulásra van szükség, ez hirtelen magas vérszinttel jár együtt. A másik típus a koszorúér-görcs megelőzésére valamint magas vérnyomás kezelésére alkalmazható. Ennél nem szükséges (sőt a mellékhatások fokozottabb jelentkezése miatt inkább hátrányos) a hirtelen magas vérszint. A hatás 2-3 órától 8-10 óráig terjedhet, magában foglalja tehát mind a viszonylag gyors hatású, mind a kisebb-nagyobb mértékben nyújtott hatású készítményeket. A 184 879. lsz. magyar szabadalmi leírás szerint a nifedipin vízben és emésztőnedvekben mutatott rossz oldhatóságán a fajlagos felület növelésével javítanak olyan mértékben, hogy a hatóanyag a terápiásán elfogadható idő alatt oldódjék ki a készítményből. A szabadalmi leírás szerint a szintézis során nyert nifedipin hatóanyagot meghatározott műszaki paraméterekkel jellemzett ütőmalomban (előnyösen kalapácsmalomban) 0,5-6 mz/g fajlagos felületű porrá őrlik, amelyet ismert segéd- és hordozóanyagok felhasználásával szilárd gyógyszerkészítménnyé alakítanak. A hatóanyag szemcseméretének beállítása azonban az őrlési művelet jellegéből adódóan csak bizonyos határok között lehetséges és még szűk szemcseméret-intervallum esetében is a hatóanyag szemcseméret-tartomány a szemcseméret sűrűségfüggvényének maximumában akár 2- 3-szoros eltérést is lehetővé tesz és ez befolyásolhatja a hatóanyag kioldódását. A 193 287. lsz. magyar szabadalmi leírás szerint nifedipin-tartalmú kétfázisú szilárd gyógyszerkészítményeket oly módon állítanak elő, hogy nifedipint és valamely koprecipitát-képzőt (előnyösen polivinil-pirrolidont) szerves oldószerben oldanak, majd az oldószer eltávolítása után nyert koprecipitátumot a nifedipintartalom 1 tömegrészére vonatkoztatva 1-5 tömegrész 1,0-6,0 m/g fajlagos felületű, mintegy 10-1 pjn átlagos szemcseméretű kristályos nifedipinnel keverik össze. Minthogy a nifedipint nem egységes granulátum tartalmazza, a két különböző granulátum összekeverésénél a tablettázás illetve kapszulázás során szétfajtázódás következhet be. A kalciumantagonista hatású vegyületek fokozódó mértékben kerülnek felhasználásra. Az említett 1 terápiás célokra egyre pontosabban körülhatárolt kioldódási tulajdonságú készítményekre van szükség, a hirtelen magas vérszintet biztosító készítmények mellett a viszonylag gyorsabban ható formákon keresztül a lassú kioldódási készítményekig. Figyelembe véve a nifedipin vízben és emésztőnedvekben mutatott rossz oldékonyságát és fényérzékenységét, a fenti célkitűzések hagyományos módszerekkel nem oldhatók meg. A találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével a konkrét terápiás igényeknek megfelelő gyógyszerkészítmény állítható elő egyszerű módon. Találmányunk tárgya eljárás szabályozott hatóanyagleadású és kioldódási sebességű 4-(2’-nitrofenil)-2,6-dimetü-3,5-dimetoxikarbonil-l,4-dihid ropiridint tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy 1 tömegrész nifedipin, 0,1-1,5 tömegrész hidrofilizáló szer vagy szerek, 0,05-1,5 tömegrész oldáskésleltető szer vagy szerek egy vagy több azonos vagy különböző szerves oldószerrel képezett oldatát vagy oldatait egymással teljesen vagy csak részben elegyítjük, egyszerre vagy egymás után inert hordozóanyagra juttatjuk, majd a kapott terméket szárítás és szitálás valamint szokásos segédanyagokkal történő összekeverés után önmagában ismert módon tablettává préseljük, majd bevonjuk vagy kapszulába töltjük. A leírásban használt „viszonylag gyors kioldódásé készítmény” kifejezésen olyan készítményt értünk, amelynél a hatóanyag 50%-ának kioldódásához az U.S.P. XXI-ben leírt módszerrel mérve legalább 30 percre, de nem több, mint 2 órára van szükség, és ez biztosítja, hogy a maximális plazmakoncentráció egy tabletta vagy kapszula bevétele esetén a mellékhatások csökkentése érdekében még rövid időre se haladja meg a 80 ng/ml nanogram értéket. A „késleltetett kioldódású készítmény” kifejezésen olyan készítményt értünk, amelynél a hatóanyag 50%-ának kioldódásához legalább 2 órára van szükség. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a nifedipin rossz oldékonyságával valamint a felhasznált kristályos anyag szemcseszerkezetének különbözőségéből adódó bizonytalansági tényezőkkel kapcsolatos probléma úgy hidalható át, hogy a nifedipint oldatba — azaz molekuláris diszperzióba — visszük és valamely oldást késleltető szerrel és valamely hidrofilizáló szerrel együtt vagy részben elkülönítve szilárd hordozóra visszük fel. A nifedipin kioldódási sebessége illetve a kioldódás módja a kétfajta segédanyag arányával valamint típusával illetve a nifedipin és a kétféle segédanyag együttes mennyiségének arányával valamint a felvitel módszerével messzemenően szabályozható. Ily módon nem csupán a kioldódás sebessége, hanem a kioldódási görbe lefutása is változtatható. A találmányunk szerinti eljárás lényege, hogy a nifedipint nem önmagában visszük fel a hordozóra, hanem oldata mindig tartalmaz hidrofilizáló illetve oldáskésleltető komponenst is (legalább az egyik komponens egy részét). Abban az esetben, ha a hidrofilizáló szert vagy annak egy részét önmagában hordjuk fel, ez mindig utolsó lépésként történik; ugyanígy járunk el, ha 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
