203039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás butil-hidroxi-anizol-tartalmú, retrovirus-betegségek elleni gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203039B A találmány lárgya eljárás butil-hidroxi-anizoltartaimú, retrovírus-belegségek elleni gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények az (I) jelű butil-hidroxi-anizolokat tartalmazzák, különösen a terc-butil-hidroxianizolokat, úgymint a (II) jelű 3-terc-butil-4-hidroxi-anizolt, a (III) jelű 2-terc-butil-4-hidroxi-anizolt vagy azok (IV) jelű keverékét, különböző tömegarányban, mely utóbbit gyakran B.H.A. jellel említik. A találmány szerinti eljárással előállított, (I) jelű vcgyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények a retrovírusok által okozott betegségek, például az AIDS kezelésére alkalmazhatók, megelőző vagy gyógyító kezelés formájában. Az (I) jelű vegyületek és ezek sói, például az alkálifémsóí régóta ismert vegyületek. (1. 2 459 540. és 2 470 902. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). A (II) és (III) jelű vegyületek és ezek elegye, különösen a (IV) jelű, B.HA. előnyös antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik, továbbá szénhidrogén okozta rákos megbetegedések kezelésére alkalmasak, emberre és állatra nézve alacsony toxieitás mellett (CA. 77 97536).Ezekkel a vegyületekkel végzett kísérletek azt mutatták, hogy orális adagolásnál rézuszmajmok számára 500 mg/kg naponta egy hónapig, cynomolgus majmok esetén 400 mg/kg naponta három hónapig, sertések esetén 400 mg/kg naponta négy hónapig és vadászkutyák cselén 220 mg/kg naponta 6 hónapig semmi káros hatást nem mutatott. Ezért ezeket a vegyületeket, mint például a B.HA-t széleskörben használják élelmiszerekben és takarmányokban étkezési zsiradékok és olajok és sok más élelmiszer konzerválására. Gyógyhatású vegyületek gyártásakor szintén alkalmazzák konzerválószerként. A CA. 85 87941. irodalmi cikk szerint a butilhidroxi-anizolok a PM2 és 96 baktérium-vírusokat inaktiválják. A találmány szerinti felismerés azonban az, hogy az előző vírusoktól eltérő felépítésű, azaz burokkal rendelkező retrovírusok hatásmechanizmusának első lépését, a tapadást gátolják ezek a vegyületek. Ez viszont nem lehetett kézenfekvő a fenti két vírus teljesen más szerkezetének és más módon történő hatásának ismeretéből. Ismeretes ugyanis, hogy a retrovírusok, amelyekhez az AIDS-vírus (HÍV vagy HTLVIII vagy LAV) is tartozik, burokkal rendelkező vírusok. Jelenlegi ismereteink szerint úgy tűnik, hogy az AIDS-vírus a következő kétlépéses mechanizmus következtében patogén:- az első lépésben a retrovirus burka a sejtek, mint a T4 limfociták membrán receptorán megtapad;- a második lépésben a retrovirus bejut a sejtbe, és a reverz transzkriptáz eredményeképpen RNS-e átíródik DNS-sé, amely a fertőzött sejt genomjába integrálódik, amely ennek következtében alkalmassá válik a vírus sokszorozására. Az AJDS-re vonatkozó terápiás kísérletek mind eddig a fent ismertetett mechanizmusnak, főleg a második lépésére vonatkoztak, ahol a reverz transzkriptáz vagy más, a nukleinsavak replikációjában, átírásában és transzlációjában résztvevő enzimek gátlását használták ki. 1 Az AIDS retrovirus feltételezett hatásmechanizmusának első lépését eddig még nem tanulmányozták részletesen. Az AIDS profilaktikus és/vagy gyógyító terápiájának kidolgozása során a fenti mechanizmusnak az első lépését tanulmányoztuk, azaz a vírus burkának a sejtreceptoron történő megtapadását, ennek mechanizmusát, ennek biokémiai szubsztrálját és ennek módosítási lehetőségét. A buroknak a fontosságát a megfelelő transzkripciós egység (vagy gén, vagy „nyitott leolvasási keret’^ orf) mérete igazolja. A HÍV legalább hat orffel rendelkezik: a legterjedelmesebb (vagy „pol”) a reverz transzkriptázt kódolja, a következő legterjedelmesebb (vagy „env”) a prekurzor glikoproteint (g Pr 160) kódolja, amely külső glikoproteinné (gp 120) és transzmembrán glikoproteinné (gp 41) hasad, ahol a prekurzor glikoprotein szokatlan mérettel rendelkezik. Úgy találtuk, hogy az (I) jelű vegyületek különleges és meglepő módon megszűntetik, csökkentik vagy módosítják az AIDS-vírus fertőzőképességét. Ez a hatás valószínűleg annak tulajdonítható, hogy a retrovirus burka megváltozik, és így ezek a vegyületek a fent ismertetett mechanizmus első lépésében hatnak. Hasonló hatást feltételeznek a 2,6-di(terc-buti!)- 4-metil-fenollal vagy BHT-vel kapcsolatban, ez azonban munkahipotézis. A BHA-val és BHT-vel folytatott, különösen az utóbbival folytatott tanulmányok, amelyeket a nem-retrovírusok közé tartozó vírusokon folytattak, potenciális alkalmazhatóságra utaltak. Ezután a BHT-t csirkék Newcastle betegségének megelőzésére és a herpesz gyógyító kezelésére alkalmazták, az eredmények azonban csalódást okoztak (Snipes, Person, Keith, Cupp, Science (1975), 187,64; Wanda, Cupp, Snipes és munkatársai, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1976), vol. 10, 96. old.; Burgh M. Science (1977); vol. 197,1291-1292. old.; Freeman D.F., Wencrstrom G„ Spruance S.L. Clin. Pharmacol. Therap. (1985), vol. 38,56-59. old.). A találmány tehát az (I) jelű vegyületek vírusellenes és/vagy fertőzésellenes vagy antiszeptikus szerként való felhasználására vonatkozik. Az (I) jelű vegyületek, különösen a (II) jelű vegyületek vírusellenes aktivitását HIV-vírusokon igazoltuk, amelyek olyan sejttenyészet felülúszójából származnak, amely sejtek folyamatosan termelik ezt a vírust. A kísérleteket a későbbiekben ismertetjük. Az (I) jelű vegyületek vírusellenes és/vagy fertőzésellenes tulajdonságaik, valamint emberre nézve biztonságosságuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatók, például retrovírusok által okozott betegségek, különösen az AIDS megelőző és gyógyító kezelésére. Ezek a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként az (I) jelű vegyületeket, mint például a (II) jelű vegyületet, vagy az (I) jelű vegyületek keverékét tartalmazzák, továbbá farmakológiailag elfogadható inert hordozóanyagokat tartalmaznak, szokásos módszerekkel állíthatók elő. A szokásos farm akológiai formák közül, amelyek a legjobb profilaktikus kezelést biztosítják, megem-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
