203039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás butil-hidroxi-anizol-tartalmú, retrovirus-betegségek elleni gyógyszerkészítmények előállítására
HU203039B lítendők például a krémek, kenőcsök, gélek, lemosószerek, porok, emulziók és aeroszolok. Ez utóbbiak közül különösen ajánlatosak a megfelelő eszközbe csomagolt genitális aeroszolok, orális aeroszolok és hüvelygélek. Ezekben a készítményekben előnyösen valamely viszkózus hordozóanyagot alkalmazunk, amely biztosítja, hogy a hatóanyag a fertőzés potenciális helyén megtapadjon. Ilyen hordozóanyagok például: (A) Növényi eredetű, semleges olajok, amelyek 8-12 szénatomos telített zsírsavak trigliceridjei, kalciumionokkal vagy azok nélkül; (B) 0,1-0,2% cellulózésztert tartalmazó 90- 97%-os etanol, kalciumionokkal vagy azok nélkül. A készítményekben az (I) jelű vegyületek dózisa az alkalmazás formájától függ. Előnyösen 0,01 és 1% közötti, különösen előnyösen 0,02% körüli. A hatóanyag napi dózisa a kezelendő személytől függ, előnyösen kb. 30 mg, amely például orális aeroszol esetén kb. 30 fecskendezésnek felel meg. Tekintettel arra, hogy az (I) jelű vegyületek, mint a (II) és (TV) jelű vegyületek teljesen inaktiválják a HIV I vírus fertőzőképességét, továbbá biztonságosak és könnyen kezelhetők, amit a toxikológiai és farmakinetikus kísérletek igazolnak, az (I) jelű vegyületek, és különösen a (II) jelű vegyületek alkalmasak a HIV I vírusok és rokon vírusok által okozott fertőzések gyógyító kezelésére. A gyógyító kezelés alkalmazható egyszerű szeropozitív esetek esetén, ARC (AIDS-szel kapcsolatos komplex) tünetek esetén különösen a (II) jelű vegyületek alkalmazhatók orálisan vagy párénterálisan, különösen lassú intravénás úton. A dózis az alkalmazás módjától, a kezelés körülményeitől és a kezelendő betegtől függ. így például 50 és 100 mg/kg/nap orális és 1 és 10 mg/kg/nap parenterális dózist alkalmazhatunk. Az említett vegyületek, mint például a (II) jelű vegyületek alkalmazhatók önmagukban vagy keverve. Az (I) jelű vegyületek kapcsán bemutatott, az AIDS-ért felelős vírusok fertőzőképességére ható tulajdonságok alkalmassá teszik ezeket a vegyületek, különösen a (H) és (TV) jelű vegyületeket AIDS elleni vakcinák előállítására. Ilyen esetben az (I) jelű vegyületek olyan szerként hatnak, amelyek módosítják az AIDS retrovirus fertőzőképességét, mialatt nem semmisítik meg annak fizikai és antigén tulajdonságait. Ezen hatás eredményeképpen lehetségessé válik, hogy a retrovírust attenuált fertőzőképességet, de megtartott antigenitást mutató formába hozzuk, így vakcina alapanyagként alkalmazható. Hasonlóképpen, az (I) jelű vegyületek tulajdonságai, különösen fertőzésellenes és/vagy antiszeptikus tulajdonságai következtében ezek a vegyületek alkalmasak a fertőzésellenes és/vagy antiszeptikus termékek, valamint kompozíciók előállítására. Ezek a készítmények alkalmazhatók retrovírusok, mint például AIDS-vírus helyi leküzdésére. Dyen kompozíciók humán alkalmazásra szánva, tekintettel ezek formájára és céljára nem tekintendők gyógyszerkészítményeknek. Ilyen formák például különösen a rágógumi, ajakkenőcs, szappan, testápoló, zuhanyozózselé és szájöblítőszer. Ezek a ké3 szítmények a szokásos módszerekkel állíthatók elő. Az (I) jelű vegyületek fertőzésellenes és/vagy antiszeptikus tulajdonságai következtében alkalmazhatók AIDS-vírussal fertőzött tárgyak vagy épületek és helyiségek kezelésére is. E célra alkalmazhatók például az aeroszolok, viaszok és bevonószerek. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük közelebbről a korlátozás szándéka nélkül. 1. Példa 3-Terc-butil-4-hidroxi-anizolból 0,5 mól/l-es koncentrációjú törzsoldatot készítettünk 95%-os etanollal, amelyet 10% szarvasmarha-embrió szérumot, 10% interleukin-II-t és humán antiinterferon szérumot tartalmazó RPMI 1640 tápközegen ellenőriztünk. Megállapítottuk, hogy a vegyidet 10’5—10" mól/ koncentrációban nem toxikus T-limfocitákra nézve közvetlenül vagy mosás után. 105 cpm/ml-nél nagyobb reverz transzkriptáz aktivitási titerrel rendelkező, HIV-vírust folyamatosan termelő sejttenyészet felülúszójából származó HIV-vírusokat 37 °C-on, 10 -10 mól/1 koncentrációjú (II) jelű vegyület jelenlétében 5,10,30 és 60 percig inkubáltunk, majd olyan normál donor T- limfocitáival hoztuk érintkezésbe, amelyet három napig PHA-P-vel stimuláltunk, majd IL-II-t és antihumán interferon szérumot tartalmazó tápközegben tenyésztettük. Ezeknek a tenyészeteknek a fertőzőképességét a vírustermék (reverz transzkriptáz aktivitás) alapján határoztuk meg a fertőzött T-sejtek tenyészetének felülúszójából, minden sejtpasszázsból (három vagy négy naponként) egy hónapig. A HTV-vírusok fertőzőképessége a kezeletlen kontroliban, ületve a 10'5 vagy 10'^ mól/1 koncentrációjú (II) jelű veeyülettel kezelt tenyészetekben fennmarad, de 10' mól/1 végső koncentrációnál eltűnik. Ennél a koncentrációnál tehát 30 perc minimális inkubálási idő után, a fénytől elzárva és 37 °C-on inkubálva a (II) vegyület teljesen inaktiválja az AIDS- vírus fertőzőképességét. 2,6-Di(terc-butil)-4-metil-fenollal (vagy BHT- vel) végzett összehasonlító kísérletek D+4-nél a következő eredményeket adták: (II) jelű vegyület: 355 (BHT) 113624 (a számadatok a reverz transzkriptáz aktivitást jelentik, azaz a vírus termékét cpm/ml értékben kifejezve). Látható az is, hogy az AIDS-ellenes aktivitás a közvetlen rokon származékokban nincsen jelen. 2. Példa Genitális aeroszol A genitális aeroszol a (II) jelű vegyület 10 mól/l-es oldata az előzőekben ismertetett (A) vagy (B) típusú hordozóanyagban. Ez a viszkózus oldat arra szolgál, hogy a könnyen fertőződő genitális területeket befedje. Egy permetezés 5 ml oldatot jelent, amely 0,9 mg hatóanyaggal egyenértékű. így napi 30 permetezéssel az elfogadható maximális orális dózist nem haladjuk meg. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
