202884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tripeptid-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 884 B 2 Az (I) általános képletű tripeptid-származékokat és diuretikumokat bármely fent említett dózisformában adagolhatjuk a betegnek. A találmány közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. I. példa l-ftf-fBenzil-oxi-karboniiyL-lizil-y-D-glutamil]•indolin-2(S)-karbonsav előállítása 1,5 g etil-(0'-etil-y-D-glutamil)-2(S)-karboxilátot (a továbbiakban diészter A-nak nevezzük), 1,97 g N2- -(benzil-oxi-karbonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizint és 0,99 g l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrogén-kloridot (továbbiakban vízoldható karbodiimid-hidrogén-kloridot) metilén-kloridban egy éjszakán keresztül keverünk. A reakcióelegyet 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10%-os citromsavoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. Az anyagot n-hexánból átkristályosítjuk, majd szűrjük és szárítjuk. 2,7 g etil-l-[N2-(benzil-oxi-karbonilj-N^Cterc-butoxi-karbonilj-L-lizil-O'-etil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karboxilátot kapunk. 2,3 g fent kapott anyagot dioxán és víz elegyében oldunk, és 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet híg sósavoldattal megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 2,5 cm átmérőjű, 40 cm hosszúságú, CHP20P-vel (Mitsubishi Chemical Co., Ltd; 75- 150 mikron) töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 30%-450% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk és szűrjük. 1,6 g l-[N2-(benzil-oxi-karbonil)-hr -(terc-butoxi-karbonil) -L-lizil-g-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 121-129 °C (bomlás közben). 1,1 g fehér termékhez 20 ml trifluor-ecetsavat adunk, jeges hűtés közben, és az elegyet 15 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 0%—>60% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson, a kristályok kiválásának megindulásáig koncentráljuk. A maradékot lehűtjük és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 0,68 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 190-204 °C (bomlással); [a]F- -78,5' (1 n NaOH); Elemanalízis eredmények a C28H34N4O8.1,25H20 összegképlet alapján: számított: C- 58,27%, H- 6,38%. N- 9,71%; talált C- 58,51%, H-6,48%, N-9,92%. 2-7. példa Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket. l-[N2-(Benzil-oxi-karbonil)-L-omitril-7-D-glutamil] -indolin-2(S)-karbonsav (2. példa); Olvadáspont 204-211 °C; [a]?,7- -79,0' (1 n NaOH); Elemanalízis eredmények a C27H32N4O8.L25H2O összegképlet alapján: számított C- 57,59%, H- 6,18%, N- 9,95%; talált: C- 57,58%, H- 6,10%, N- 9,81 %. l-[N2-(Fenetil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (3. példa): Olvadáspont: 199-204 'C; [ct]S6- -82,1' (In NaOH); Elemanalízis eredmények a C29H36N4O8.L5H2O összegképlet alapján: számított: C- 58,48%, H- 6,60%, N- 9,41%; talált: C- 58,25%, H- 6,82%, N- 9,31%. l-[N2-(Ciklohexil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (4. példa): Olvadáspont: 197-205 °C; [a]S7- -85,3' (In NaOH); Elemanalízis eredmények a C27H38H408.1,75H O összegképlet alapján: számított: C- 56,09%, H- 7,24%, N- 9,69%; talált: C- 56,15%, H- 7,59%, N- 9,84%. l-[N2-(Metoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (5. példa): [a]ff- -86,8' (In NaOH); Elemanalízis eredmények a C29H36N4O9.2H2O összegképlet alapján: számított C- 51,36%, H- 6,43%, N- 10,90%; talált C- 51,36%, H- 6,66%, N- 10,89%. l-[N2-(n-Oktil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (6. példa): Olvadáspont: 199-202 'C; [COS8- -82,3' (In NaOH); Elemanalízis eredmények a C29H44N408.2,5H20 összegképlet alapján: számított: C- 56,02%, H- 7,94%, N- 9,01%; talált C- 56,29%, H- 7,98%. N- 9,13%. l-[N2-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (7. példa): Olvadáspont: 190-195 'C; [a]#- -84,6 (IN, NaOH); Elemanalízis eredmények a C28H4oN408.1,75H20 összegképlet alapján: számított C- 56,79%, H- 7,40%, N- 9,46%; talált C-56,68%, H- 7,46%, N- 9,39%. 8. példa I-[N2-(2-Furoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin- 2(S)-karbonsav előállítása 2,0 g 2-furánkarbonsav, 2,26 g N-hidroxi-szukcinimid és 3,76 g vízoldékony karbodiimid-hidrogén-klorid elegyét tetrahidrofurán és metil-klorid elegyében egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szer5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
