202884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tripeptid-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 884 B 2 Példa száma Rl-WT m R2 R3 Vémyomásváltozás (mmHg) 9 órával a beadás után*1 ACE-gátló aktivitás (IC50, mól/1) 86- c egyes kötés 3 H N-32 COOH 6,6x10’9 88. \O)-CH20->S ->0 3 H N-31 COOH 3,9xl0'9 1 -(L-lizil-y-D-glutamil)-indolin -2(S)-karbonsav *2 1 -(N^N6-dibenziloxikarbonil-L-lizil-y-D-glutamil)-*2-3 *3 -2*3 l,88xl0'8 6,lxl0'9 indolin-2(S)-karbonsav *1 az értékeket 10 mg/kg orális dózissal kaptuk *2 a vegyületek a [J. Med. Chem. 28(11), 1606-1611 (1985)] irodalmi helyről ismertek *3 az értékeket 30 mg/kg orális dózissal kaptuk; nem tapasztaltunk vérnyomáscsökkentő hatást nemcsak 9 órával, hanem 1,3,5,7 és 24 órával a beadás után sem Toxicitás vizsgálata A vizsgálathoz 22-25 g testtömegű, hím STD-ddy egereket használunk. A vizsgált vegyületek (15. és 51. példa szerint előállított vegyület) orális LD50 értéke nagyobb, mint 3000 mg/testtömeg kg. A fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxicitása igen alacsony. A fenti kísérleti eredmények azt mutatják, hogy az (I) általános képletű tripeptid-származékok és gyógyászatiig elfogadható sóik hosszan tartó, kiváló vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, és toxicitásuk kicsi. Fenti tulajdonságaik következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként magas vérnyomás és szívás érrendszeri betegségek, például pangásos szívelégtelenség kezelésére használhatók. Az (I) általános képletű tripeptid-származékokat orálisan, parenterálisan vagy intrarektálisan adagolhatjuk, előnyös az orális adagolási mód. Az (I) általános képletű tripeptid-származékok és gyógyászatiig elfogadható sóik dózisa az alkalmazott hatóanyag típusától, az alkalmazás módjától, és a beteg állapotától, testtömegétől, korától, stb. függ. A dózis általában 0,001 és 5,0 mg/testtömeg kg naponta, előnyösen 0,01- 3,0 mg/testtömeg kg/nap. Mivel az (I) álilános képletű tripeptid-származékok hosszantartó hatással rendelkeznek, a gyógyszert elegendő naponta egy vagy két alkalommal adagolni, a fent megadott teljes dózisban. Az (I) általános képletű tripeptid-származékokat vagy gyógyászatiig elfogadható sóikat rendszerint a fenti vegyületek gyógyászatiig hatásos, nem-toxikus mennyiségét és egy gyógyászatiig elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény formájában adagoljuk a betegnek. A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű tripeptid-származékot vagy gyógyászatiig elfogadható sóját a gyógyászatiig elfogadható hordozóvagy hígítóanyaggal összekeverjük. Hordozó- vagy hígítóanyagként a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott olyan hordozó- vagy hígítóanyagokat használhatunk, amelyek nem lépnek reakcióba a hatóanyaggal. A hordozóanyag például laktóz, keményítő, szacharóz, mikrokristályos cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, kalcium-karboxi-metil-cellulóz, metilcellulóz, zselatin, akácmézga, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, poli (vinil-pirrolidon), könynyű, vízmentes kovasav, magnézium-sztearát, talkum, titán-dioxid, szorbitán-zsír- sav-észterek, telített zsírsavak gliceridjei, makrogol, propilénglikol és víz lehet. A gyógyászati készítmény dózisformája tabletta, kapszula, granula, finom granula, por, szirup, kúp, vagy injekció lehet, amelyeket a szokásos módon formálunk. A folyékony készítményeket a felhasználás előtt közvetlenül oldandó vagy szuszpendálandó formában is előállíthatjuk, az oldást vagy szuszpendálást vízzel, vagy egyéb alkalmas hordozóanyaggal végezhetjük. A tablettákat szokásos módon bevonattal is elláthatjuk. Kívánt esetben a gyógyászati készítmény ízesítőanyagokat, aromaanyagokat, konzerválószereket, puffereket, a készítményt izotoniássá tevő sókat és egyéb segédanyagokat is tartalmazhat. A gyógyászati készítmények általában legalább 0,5 tömeg%, előnyösen 1-60 tömeg% (I) általános képletű tripeptid-származékot, vagy gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmaznak hatóanyagként. A készítmények egyéb, más terápiásán hatékony komponenseket, például diuretikumokat, így hidroklórtiazidot, triamterént, spironolaktont, fúrószemidet, stb. is tartalmazhatnak. Az utóbb említett gyógyászati készítményekben a diuretikum mennyisége például 25-50 mg hidroklórtiazid, 50-100 mg triamterén, 50-100 mg spirolakton és 10 -160 mg furozamid lehet, 5-10 mg (I) általános képletű tripeptid-származék mellett. A fenti készítményekben ugyanazokat a hordozó- és hígítóanyagokat használhatjuk, amelyeket fent már említettünk. 25 30 35 40 45 50 55 60 9
