202884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tripeptid-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 202 884 B

2

-L-lizil-7-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (45. példa):

[aB - -35,8* (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C29Ht2N<08.l,75H20 összegképlet alapján:

számított: C- 57,46%, H- 7,57%, N- 9,24%; talált: C— 57,68%, H- 7,63%, N- 9,01%.

(2S,3aS,7aS)'l-[N2-(2-Fluor-benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (46. példa):

[aB - -32,5* (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C28H39FN<O8.1.5H2O.0,5C<H8O2 összegképlet alapján: számított: C- 55,56%, H- 7,14%, N- 8,62%,

F= 2,92%;

talált: C- 55,63%, H- 7,08%, N- 8,54%, F- 3,01%. (2S ,3 aS ,7aS)-1 - [N2(a-Naftil-metoxi-karbonil)-L-lizil-g-D-glutatnil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (47. példa):

[aB - -36,3' (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C32H42N4O8.1,5H2O.0,25C<H8O2 összegképlet alapján: számított: C- 60,08%, H- 7,18%, N- 8,49; talált O 59,78%, H- 7,41%, N- 8,37%. (2S,3aS,7aS)-l - [N2-(a-Naftil-etoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil] -oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (48. példa):

[aB - -38,8* (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C33H44N4O8.2H2O.0,5C4H8O2 összegképlet alapján: számított: O 59,64%, H- 7,44%, N-7,95; talált: C- 59,87%, H- 7,17%, N- 7,91%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-Fenil-benziI-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (49. példa):

[aB7 - -39,1* (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C34H44N4O8.l,5H2O.0,5C4H8O2 összegképlet alapján: számított: O 61,09%, H- 7,26%, N- 7,92; talált: C- 61,23%, H= 7,26%, N- 7,58%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(Fenoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-l H-indol-2-karbonsav (50. példa):

[a]ff- -17,7* (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C27H3sN408.1 HjO.0,5C4HSO2 összegképlet alapján: számított C- 57,22%, H- 7,29%, N-9,20; talált 0- 56,95%, H- 7,13%, N- 9,49%.

51. példa

(2S,3aS,7aS)-l’ÍN2-(4-Hidroxi-benzoil)-L-lizil-i-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2 -karbonsav előállítása 1,30 g (2S,3*S,7aS)-l-[N6-(benzil-oxi-karbonil)-L- lizil-y-D-glutamilj-1 H-indol-2-karbonsavat 5 ml vízben oldunk, és hozzáadunk 0,25 g nátrium-karbonátot és 10 ml tetrahidrofuránt. Az elegyhez intenzív keve- ' rés közben 0,7 g N-(4-hidroxi-benzoil-oxi)-szukcinimidet adunk, és az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet fele térfogatra koncentráljuk, 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mosuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 30%—>70% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra párolva 0,6 g maradékot kapunk.

A maradékot 10 ml 25%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatban oldjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 100 ml dietil-étert, a kivált fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 2,5 cm átmérőjű, 40 cm hosszú, CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>40% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

[aB7 - -17,4° (H2O);

Elemanalízis eredmények a C27H38N408.1,5H20 összegképlet alapján:

számított: C- 56,53%, H- 7,20%, N- 9,77;

talált: C- 56,71%, H- 7,09%, N- 9,95%.

52-79. példa

Az 51. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.

(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-Tiofénkarbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (52. példa):

[aB6 - -23,1° (H2O);

Elemanalízis eredmények a CtsHm^CFS.H.-O összegképlet alapján:

számított: C- 54,14%, H- 6,91%, N- 10,10%,

S- 5,78%;

talált O 54,09%, H- 6,74%, N- 10,14%,

S- 5,99%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(3-Kinolinkarbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (53. példa):

[aB4 - -25,8° (la NaOH);

Elemanalízis eredmények a C^H^NíO?^^ összegképlet alapján:

számított C- 58,33%, H- 7,02%, N—11,34;

talált C- 58,46%, H- 7,30%, N- 11,24%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(2-Klór-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamiI-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (54. példa):

[aB6 - -42,6° (H2O);

Elemanalízis eredmények a C26H38C1N507. 1,5H20 összegképlet alapján:

számított: C- 52,66%, H- 6,63%, N- 11,81,

Cl- 5,98%;

talált C- 52,75%, H- 6,68%, N- 11,76%,

Cl- 5,89%.

(2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-Klór-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (55. példa):

[aB - -25,9° (In NaOH);

Elemanalízis eredmények a C27H37CIN4O7.1,5H20 összegképlet alapján:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

18