202884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tripeptid-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 884 B 2 5,12 g N,N-diszukciniinidil-karbonát, 2,44 g fenetil-alkohol és 0,49 g N-(dimetil-amino)-piridin elegyét metilén-kloridban 3 napon keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtve 3,5 g N-(fenetiloxi-karbonil-oxi)-szukcinimidet kapunk, olvadáspontja 69-72 °C. 2,53 g N6-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizint 30 ml acetoniril és 50 ml 5%-os kálium-karbonát elegyében oldunk, és hozzáadunk 2,9 g N-(fenetil-oxi-karbonil-oxi)-szukcinimidet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A vizes fázist 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 4,5 g N6-(terc-butoxi-karbonil)-N2-(fenetil-oxikarbonil)-L-lizint kapunk, olajos anyag formájában. 1,26 g fent kapott olajat és N,N’-diszukcinimidilkarbonátot etil-acetátban 3 órán keresztül keverünk, majd hozzáadjuk 1,0 g (2S,3aS,7aS)-l-(y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2- karbonsav és 0,256 g piridin etil-acetátos oldatát, és az elegyet 5 órán keresztül továbbkeverjük. A reakcióelegyet 5%-os nátrium- hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os citromsavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml trifluor-acetsavban oldjuk, szobahőmérsékleten 20 percen keresztül állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%-»60% gradiensű acetonitrilvíz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dioxán és víz elegyében oldjuk és liofilizáljuk. 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. [a]F - -36,9“ (In NaOH); Elemanalízis eredmények a C2,H42N408.2H200,25C40802 összegképlet alapján: számított: C- 56,95%, H« 7,65%, N- 8,85%; talált: C- 56,92%, H- 7,87%, N- 8,64%. 27. példa (2S,3aS,7aS)-l-(N2-Benzoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav előállítása (1) 2,0 g nátrium-karbonátot 10 ml vízben oldunk, és hozzáadunk 4,83 g (2S,3aS,7aS)-l-(y-D-glutamil)oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat. Az anyagok oldódása után 40 ml tetrahidrofuránt adunk az oldathoz. A kapott oldathoz intenzív keverés közben részletekben 7,46 g N2-(benzil-oxi-karbonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizin-N-hidroxi-szukcinimid-észtert adunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet térfogatának felére koncentráljuk, 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 9,17 g (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(benzil-oxi-karbonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsavat kapunk. (2) 6,2 g fent kapott vegyületet 60 ml etanolban oldunk és hozzáadunk 1,0 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Keverés közben kis részletekben hozzáadunk 2,5 g ammónium-formiátot. Az elegyet 4 órán keresztül keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk. Az anyalúgot szárazra práoljuk és a maradékhoz etil-acetátot adunk. A kapott port szűréssel összegyűjtjük. 3,9 g (2S,3aS,7aS)-l-[N6- -(terc-butoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat kapunk. (3) 1,0 g fent kapott vegyületet 7 ml vízben oldunk, hozzáadunk 0,55 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 12 ml tetrahidrofuránt. Intenzív keverés közben hozzáadunk 0,46 g N-(benzoil-oxi) szukcinimidet, és az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet térfogatának felére koncentráljuk, 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és metilén- kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. (4) A maradékhoz 20 ml trifluor-ecetsavat adunk jeges hűtés közben, és az elegyet 15 percen keresztül keverjük. A trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—»50% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 0,50 g cím szerinti vegyületet kapunk. [a]?? - -23,1“ (H?0); Elemanalízis eredmények a C27H38N407.2,25H20 összegképlet alapján: számított: C- 56,78%, H« 7,50%, N- 9,81%; talált C- 56,91%, H- 7,29%, N- 10,03%. 28-50. példa A 27. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is. l-[N2-(4-Metoxi-fenil-etoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (28. példa): Olvadáspont: 197-202 “C; [a]2>‘ - -74,2“ (In NaOH); Elemanalízis eredmények a C30H37N4O9.H2O öszszegképlet alapján: számított C- 58,53%. H- 6,39%, N- 9,10%; talál: C- 58,53%, H- 6,43%, N- 9,14%. (2S,3aS,7aS)-l-(N2-Izonikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (29. példa): [a]2? - -29,8“ (H2O); Elemanalízis eredmények a C26H37N3O7.2,5H20 összegképlet alapján: számított C- 54,16%, H- 7,34%, N- 12,15%; talált: C- 54,25%, H- 7,06%, N- 12,23%. (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (30. példa): [a]£ - -37,1' (H2O); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
