202884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tripeptid-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 884 B 2 víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofilizálva 0,8 g cím szerinti, az a) eljárás termékével azonos terméket kapunk. 16-22. példa A 15. példa a) eljárása szerint eljárva állítjuk éld az alábbi vegyületeket is. l-[N2-(Ciklohexil-metoxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav (16. példa): Olvadáspont: 186-191 'C; [a]F- -84,4' (In NaOH); Elemanalízis eredmények a C28H40N4O8.1,5H20 összegképlet alapján: számított C-57,23%, H- 7,38%, N- 9,53%; talált: C- 57,33%, H- 7,67%, N- 9,64%. l-(D-Propil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav (17. példa): Olvadáspont: 209-216 °C (bomlás közben); [a]F- -66,3' (In NaOH); Elemanalízis eredmények a 025^5^07.3,5^0 összegképlet alapján: számított: C- 51,71%; H- 7,29%, N- 12,06%; talált C% 51,58%, H- 7,40%, N- 12,08%. (2S,3aS,7aS)-1 - [N2(Ciklobután-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (18. példa): [a]2? _ -46,8“ (In NaOH); Elemanalízis eredmények a C25H40N5O7.2H2O.O.25C4H8O2 összegképlet alapján: számított C- 55,11%, H- 8,18%, N- 9,89%; talált: C- 55,16%, H- 7,98%, N- 9,78%. l-(L-Piroglutamil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav (19. példa): [a]?? - -81,0' (In NaOH); Elemanalízis eredmények a 025^3^08.3,25^0 összegképlet alapján: • számított C- 50,88%, H- 6,75%, N- 11,87%; talált: C« 50,85%, H- 6,56%, N- 11,96%. (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(Piridin-2-karbonil)-L-lizil-,y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indolin-2-karbonsav (20. példa): [a]ff - -19,2' (H2O); Elemanalízis eredmények a 02^37^07.1,75H20 öszegképlet alapján: számított: C- 55,45%, H- 7,25%, N- 12,44%; talált C- 55,74%, H- 7,05%, N- 12,42%. (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-Metoxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-kamonsav (21. példa): [a]ff- -15,2' (H2O); Elemanalízis eredmények a C28H4oN408.3,5H20 összegképlet alapján: számított C- 53,92%, H- 7,60%, N- 8,98%; talált: C- 53,77%, H- 7,33%, N- 9,13%. (2S,3aS,7aS)-1 -(hP-Nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahdiro-lH-indol-2-karbonsav (22. példa): [a]??- -26,5' (In NaOH); Elemanalízis eredmények a 0^37^07.2,25^0 összegképlet alapján: számított: C- 54,58%, H- 7,31%, N- 12,24%; talált: C- 54,37%, H- 7,39%, N- 12,29%. 23. példa (2S^aS,7aS)-l-[N2-(Benzil-karbamoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav előállítása 5 ml piridinben feloldunk 0,56 g (2S,3aS,7aS)-l[N6-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat, és hozzáadunk 0,14 g benzil-izocianátot. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyhez nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 10%-os citromsavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 0,66 g por alakú terméket kapunk. A kapott por 0,65 g-ját 15 ml metanolban oldjuk, és hozzáadunk 0,3 g ammónium-formiátot és 0,1 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet 60 'C-on 40 percen keresztül keverjük. A katalizátort eltávolítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot CHP20P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0%—>50% gradiensű acetonitril-víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és liofilizáljuk. 0,109 g cím szerinti vegyületet kapunk. [tx]2? - -32,0' (In NaOH); Elemanalízis eredmények a C28H41N5O7.2H2O összegképlet alapján: számított: C- 56,46%, H- 7,61%, N- 11,76%; talált: C- 56,39%, H- 7,32%, N- 11,41%. 24-25. példa A 23. példában leírtak szerint eljárva állítjunk elő az alábbi vegyületeket is. (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(Ciklohexil-karbamoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav (24. példa): [aF- -31,1° (In NaOH); Elemanalízis eredmények a C27H43NjO7.1,25H2O.0,25C4H8O2 összegképlet alapján: számított: C- 56,41%, H- 8,37%, N- 11,75%; talált: C- 56,23%, H- 8,07%, N- 11,67%. (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(Fenil-karbamoil)-L-lizil*y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (25. példa): [aF- -42,0' (In NaOH); Elemanalízis eredmények a C27H39Nj07.1,5H20 összegképlet alapján: számított: C- 56,63%, H- 7,39%, N- 12,23%; talált: C- 56,80%, H- 7,23%, N- 12,03%. 26. példa (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(Fenetil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
