202880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralifás amino-alkán-difoszfonsavak és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 202 880 B

2

3-(l-fenil-prop-2-il-amino)-propionsav-hidroklorid (olvadáspontja: 126-127°);

3-[N-(3-fenil-propil)-N-etil-amino]-propionsav-hidroklorid, olajos anyag;

3-(4-fenil-butil-amino)-propionsav-hidroklorid, olvadáspontja 135-137° és

3-[3-(pirid-3-il)-propil-amino]-propionsav-hidroklorid kiindulva, illetve ezeken keresztül állítjuk elő a

3-(3-fenil-propil-amino)- 1-hidroxi-propán-1, 1-difoszfonsavat (bomlás közben olvad 219°-on);

3-(l -fenil-prop-2-il-amino)-1 -hidroxi-propán-1,1- difoszfonsavat (bomlás közben olvad 208-210°-on);

3-[>H3-fenil-propil)-N-etil-arninoH-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat (bomlás közben olvad 195— 197°-on),

3 -(4-fenil-butil-amino)-1 -hidroxi-propán-1,1 -difoszfonsavat (bomlás közben olvad 191-193°-on) és

3-[3-(pirid-3-il)-propil-amino]-l-hidroxi-propán--1,1-difoszfonsavat.

3. példa

9,3 g (26,3 mMól) 3-(3-fenil-propil-amino)-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat 6,1 ml hangyasavval és 4,2 ml 38%-os vizes formaldehidoldattal 36 órán át forralunk visszafolyatás közben. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot acetonnal hígítjuk. így a 3-[N-(3-fenil-propil)-N-metilamino]-1-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat nyerjük, színtelen, kristályos anyag alakjában. A termék bomlás közben olvad 219°-on.

4. példa

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlósan álltjuk elő 3-[4,4-di-(p-fluor-fenil)-butil-amino]-propionsav-etiltészterből kiindulva 3-[4,4-di-(p-fluor-fenil)-butilaminoj-propionsav-hidrokloridon (olvadáspontja 165— 166°) keresztül a 3-[4,4-di-(p-fluor-fenil)-butil-amino]-1-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat. A termék bomlás közben olvad 220-222°-on.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

26,1 g (0,1 mól) 4,4-di-(p-fluor-fenil)-butil-amint és

18,1 g 3-bróm-propionsav-etilésztert 21,0 g káliumkarbonáttal 200 ml 2-butanolban 24 órán át forralunk, keverés és visszafolyatás közben. A reakcióelegyet szűrjük és a szűfletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így a nyers 3-[4,4-di-(p-fluor-fenil)-butil-amino]-propionsav-etilésztert nyerjük, olajos anyag alakjában.

Hasonló módon állítjuk elő N-(2-fenil-etil)-N-metilaminból és 4-bróm-vajsav-etilészterből kiindulva 4- -[N-(2-fenil-etil)-N-metil-amino]-vajsav-etilészteren és 4-[N-(2-fenil-etil)-N-metil-amino]- vajsav-hidrokloridon keresztül a 4-[N-(2-fenil-etil)-N-metil- amino]-1 -hidroxi-bután-1,1 -difoszfonsavat.

5. példa

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő N-[3-(imidazol-4-il)-propil]-N-metil-aminból kiindulva 3-{N-[3-(imidazol-4-il)-propil]-N-metil-amino}-propionsav-etilészteren és 3-{N-[3-(imidazol-4-il)propil]-N-metil-amino >-propionsav-hidrokloridon keresztül a 3-{N-[3-(imidazol-4-il)-propil]-N-metil-amino>-1 -hidroxi-propán-1,1 -difoszfonsavat.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

16.8 g (0,12 mól) 3-[imidazol-4(5)-il]-propionsavat

13,1 ml tionil-kloriddal 2 órán át forralunk visszafolyatás közben. A tionil-klorid felesleg ledesztillálása után félig szilárd anyag alakjában a 3-[imidazol-4(5)-il]propionsav-klorid-hidrokloridot nyerjük (termelés: 100%).

23,4 g (0,12 mól) 3-[imidazol-4(5)-il]-propionsavklorid-hidrokloridot oldunk 80 ml dimetilformamidban és -10°-ra hűtjük le. Ezután 2 órán át metilamin-gázt vezetünk az oldatba, míg a súlynövekedés 15 g-ot nem tesz ki. Ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 220 g szilikagélen kromatografáljuk, futtatószerként kloroform-metanol-tömény ammónia (80:20:1) elegyet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat tetrahidrofuránból kristályosítva szín-telen, kristályos anyagként nyerjük a 3-[imidazol-4(5)-il]propionsav-(N-metil)-amidot, mely 168-170'-on olvad.

2.8 g lítium-alumínium-klorid 200 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, részletenként 10,9 g (0,0718 mól) 3-[imidazol-4(5)-il]-propionsav-(N-metil)-amidot adunk és 30 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután a reakcióelegyet 0°-ra hűtjük le és egymást követően 3 ml vizet, 2,2 ml 10 n nátrium- hidroxidoldatot és 8,2 ml vizet csepegtetünk hozzá. A szervetlen csapadékot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyag a nyers N-[imidazol-4(5)-il-propil]-N-metil-amin.

6. példa

Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan a következő vegyületekből

3-[4-(4-metoxi-fenil)-butil-amino]-propionsav-hidroklorid (olvadáspontja 150-152°);

3-[3-(4-metoxi-fenil)-propil-N-metil-amino]-propionsav-hidroklorid (olvadáspontja 108-110°);

3-[3-(4-klór-fenil)-propil-N-metil-amino]-propionsav-hidroklorid (olvadáspontja 128-130°);

3-[3-(3-metil-fenil)-propil-N-metil-amino]-propionsav-hidroklorid (olvadáspontja 97-98°);

3-[3-(imidazol-4(5)-il)-propil-N-metil-amino]-propionsav-dihidroklorid (félig szilárd anyag);

3-[3-(pirid-2-il)-propil-N-mettil-amino]-propionsav-dihidroklorid (o.p. 157-160°, bomlás közben);

3-[(2-fenil-etil)-N-metil-amino]-propionsav hidroklorid (o.p. 144-145°, bomlás közben);

3-[(2-fenil-etil)-amino]-propionsav-hidroklorid (o.p. 150-152°) kiindulva, illetve ezeken keresztül állíthatjuk elő a

3-[4-(4-metoxi-fenil)-butil-amino]-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat (bomlás közben olvad 160- 164°-on),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7