202880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralifás amino-alkán-difoszfonsavak és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 880 B 2 3-[3-(4-metoxi-fenil)-propil-N-metil-amino]-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat (o.p. 154-156°, bomlás közben); 3-[3-(4-klór-fenil)-propil-N-metil-amino]-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat (o.p. 162-166°, bomlás közben); 3-[3-(3-metil-fenil)-propil-N-metil-amino]-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat (bomlás közben olvad 193-195°-on); 3 - [3 -(imidazol-4(5 )-il)propil-N-metil-amino] -1 -hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat (o.p. 130-136°, bomlás közben) 3-[3-(pirid-2-il)-propil-N-metil-amino]-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat (o.p. 142-147°, bomlás közben); 3[(2-fenil-etil)-N-metil-amino]-l-hidroxi-propán-1,1-difoszfonsavat (o.p. 187-188°, bomlás közben) és 3-[(2-fenil-etil)-amino]-1 -hidroxi-propán- 1,1-di-foszfonsavat (o.p. 205-206°). 7. példa 1,83 g 3-(4-fenil-butil-amino)-l-hidroxi-propán-1,1--difoszfonsavat 10 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatban oldunk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a terméket metanol hozzáadásával kristályosítjuk. így 3-(4-fenil-butil-amino)-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsav-dinátriumsót kapunk. O.p 313— 316 °C, bomlás közben. Hasonló módon nyerjük a 3-[N-(3-fenil-propil)-N-metil-aminoj-1 -hidroxi-propán-1,1 -difoszfonsav dinátrium sóját, o.p. 321-325 °C. 8. példa Egyenként 75 mg hatóanyagot, például 3-[N-(3-fenil-propil)-N-metil-amino] -1 -hidroxi-propán-1,1 -difoszfonsavat vagy ennek valamely sóját, például dinátriumsóját tartalmazó tablettákat a a következőképpen állíthatunk elő: Alkotórészek (1000 tablettára): Hatóanyag 75,0 g Laktóz 268,5 g Kukoricakeményítő 22,5 g Polietilénglikol 6000 5,0 g Talkum 15,0 g Magnéziumsztearát 4,0 g Ionmentesített víz szükség szerint Előállítás: A szilárd alkotórészeket először egy 0,6 mm lyukméretű szitán törjük át. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, magnéziumsztearátot és a keményítő felét alaposan összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót a polietilénglikol 260 ml vízzel készített, forrásban levő oldatához adjuk. A keletkezett csirizt a poralakú anyaghoz öntjük, az egészet összekeverjük és szükség esetén víz hozzáadása közben granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át hagyjuk száradni 35°-on, majd egy 1,2 mm lyukméretű szitán törjük át és mindkét 8 oldalán konkáv, a felületén osztórovátkával ellátott 10 mm átmérőjű tablettákká préseljük. 9. példa Egyenként 10 mg hatóanyagot, például 3-[N-(3-fenil-propil)-N-metil-amino]-1 -hidroxi-propán-1,1- -difoszfonsavatt vagy ennek valamely sóját, például dinátriumsóját tartalmazó tablettákat például a következőképpen állíthatunk elő: Összetetél: (1000 tablettára) Hatóanyag 10,0 g Laktóz 328,5 g Kukoricakeményítő 17,5 g Polietilénglikol 6000 5,0 g Talkum 25,0 g Magnéziumsztearát 4,0 g Ionmentesített víz szükség szerint Előállítás: A szilárd alkotórészeket először egy 0,6 mm lyukméretű szitán törjük át. Ezután a hatóanyagot, laktózt, talkumot, magnéziumsztearátot és a keményítő felét alaposan összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót a polietilénglikol 260 ml vízzel készített, forrásban levő oldatához adjuk. A keletkezett csirizt a poralakú anyagokhoz öntjük, az egészet összekeverjük és szükség esetén víz hozzáadása közben granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át szárítjuk 35°-on, majd egy 1,2 mm lyukméretű szitán áttörjük, végül mindkét oldalán konkáv, a felületén osztórovátkával ellátott, 10 mm átmérőjű tablettáká préseljük. 10. példa Egyenként 100 mg hatóanyagot, például 3-[N-(3-fenil-propil)-N-metil-amino]-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat vagy ennek valamely sóját, például dinátriumsóját tartalmazó kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő: Összetétel: (1000 kapszulára) Hatóanyag 350,0 g Mikrokristályos cellulóz 30,0 g Nátriumlaurilszulfát 2,0 g Magnéziumsztearát 8,0 g A nátriumlaurilszulfátot egy 0,2 mm lyukméretű szitán a hatóanyaghoz (liofílizált) szitáljuk és a két komponenst 10 percen át lassan, alaposan keverjük. Ezután a mikrokristályos cellulózt szitáljuk hozzá egy 0,9 mm lyukméretű szitán és ismét 10 percen át alaposan keverjük. Végül a magnéziumsztearátot szitáljuk hozzá egy 0,8 mm lyukméretű szitán és 3 percen át tartó további keverés után a keverék 390-390 mg-ját töltjük 0 nagyságú (nyújtott), zselatin kapszulába. 11. példa 0,2%-os injekciós illetve infúziós oldatot például a következőképpen állíthatunk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
