202880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralifás amino-alkán-difoszfonsavak és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 880 B 2 lágy, zárt kapszulák, melyek zselatin és egy lágyítóanyag, például glicerin vagy szorbit felhasználásával készülnek. A nyitható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában, például töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy csusztatóanyagokkal, például talkummal és adott esetben stabilizátorokkal keverve tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen egy megfelelő folyadékban, például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban oldott vagy szuszpendált és szintén tartalmazhat stabilizáló anyagokat. Rektális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményekként például a kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyag és egy kúpalapanyag kombinációjával készülnek. Kúpalapanyagként például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, parrafin-szénhidrogének, polietilénglikolok vagy nagyobb szénatomszámú alkanolok megfelelőek. Alkalmazhatunk továbbá zselatinvégbél-kapszulákat is, melyek a hatóanyag és egy alapanyag keverékéből állnak; alapanyagként a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének jönnek számításba, Parenterális adagolásra elsősorban a hatóanyag egy vízoldható alakjának, például vízoldható sójának vizes oldatai alkalmasak. Ilyen adagolásra használhatók továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például megfelelő lipofil oldószerrel vagy vivőanyaggal készült olajos injekció-szuszpenziók, melyek készítésénél zsíros olajokat, például szezámolajat vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etiloleátot vagy triglicerideket használunk. Parenterális adagolásra alkalmasak a vizes injekció-szuszpenziók, melyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat tartalmazhatnak. Szintén a találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények felhasználása, előnyösen a kalcium-anyagcsere zavaraira visszavezethető megbetegedések, például a reumás megbetegedések és főként az osteoporosis kezelése. 0,01 mg/kg testtömeg alatti hatóanyag mennyiség adagolása a patológiás meszesedést, illetve a kemény szövetek feloldását csak jelentéktelen mértékben befolyásolja, 100 mg/kg testtömeg feletti hatóanyagmennyiség adagolása esetén hosszantartó toxikus mellékhatások léphetnek fel. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat mind orálisan, mind hipertonikus oldatban szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán is adagolhatjuk. Az említett felhasználásra orális adagolás esetén a hatóanyagmennyiség előnyösen körülbelül 0,1-5 mg/kg naponta, szubkután és intramuszkuláris adagolás esetén előnyösen körülbelül 0,1- 1 mg/kg a napi dózis, és intravénás adagolás esetén az adagolt hatóanyagmennyiség körülbelül 0,01 mg/kg értéktől 2 mg/kg értékig terjedhet, például körülbelül 0,013-0,67 mg/kg naponta. Az alkalmazott vegyületek adagolását azonban változtathatjuk, és a dózis nagysága függ a mindenkori körülményektől, például a megbetegedés jellegétől és súlyosságától, a kezelés időtartamától és a mindenkori vegyülettől. Az egység-dózisalakok például 0,01— 10 mg hatóanyagot tartalmaznak, a parenterális, például intravénás adagolásra alkalmas készítmények hatóanytartalma például 0,01-0,1 mg, előnyösen 0,02- 0,08 mg, orális adagolás esetén a hatóanyagtartalom pl. 0,2-2,5 mg, előnyösen 0,3-1,5 mg testtömeg-kilogrammonként. Előnyösen az egységdózisok nagysága orális adagolás esetén 10-100 mg-ig, intravénás adagolás 0,5-5 mg-ig terjedhet és az adagolást naponta legfeljebb négyszer ismételhetjük. Orális adagolás esetén a nagyobb dózisok alkalmazása a korlátozott reszorpció miatt szükséges; hosszantartó kezelés esetén a kezdeti nagyobb dózisokról normál esetben alacsonyabb dózisokra térhetünk át, a kívánt hatás fenntartása érdekében. A következő példák közelebbről mutatják be az előbbiekben leírt találmányt anélkül, hogy azt terjedelme tekintetében bármilyen módon korlátoznák. 1. példa (0,1 mól) 3-[N-(3-fenil-propil)-N-metil-amino]-propionsav-hidrokloridot 13,4 ml 85%-os foszforsav és 50 ml klórbenzol elegyében keverés és visszafolyatás közben 100“-ra melegítünk. Ezután 100 °C-on 27 ml foszfor-trikloridot csepegtetünk a reakcióelegyhez, eközben gáz fejlődik. A reakcióelegyből 30 perc alatt egy sűrű anyag válik ki. Még 3 órán át melegítjük 100 °C-on és a felüllevő klórbenzolt dekantáljuk. A visszamaradó nyúlós anyagot 100 ml 9 n sósavval 3 órán át forraljuk keverés és visszafolyatás közben. A reakcióelegyet szén hozzáadása közben forrón szűrjük, a szűrletet acetonnal hígítjuk. Eközben kristályos alakban a 3-[N-(3-fenil-propil)-N-metil-amino]-l-hidroxipropán-l,l-difoszfonsav válik ki kristályos alakban. A termék bomlás közben olvad 219 °C-on. A kiindulási anyagként alkalmazott 3-[N-(3-fenilpropil)-N-metil-amino]-propionsav-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,15 mól N-(3-fenil-propil)-N-metil-amint teszünk 50 ml dietiléterbe és keverés közben lassanként 15,1 g akrilsav-etilésztert adunk hozzá, a hőmérséklet enyhe emelkedése közben tiszta oldat képződik. A reakcióelegyet egy éjszakán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd az étert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajos anyag a nyers 3-[N-(3-fenil-propil)-N-metilaminoj-propionsav-etilészter. A keletkezett észtert 600 ml 4 n sósavval 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután csökkentett nyomáson teljesen bepároljuk és a kristályos maradékot acetonnal eldörzsöljük. Leszívatás, mosás és szárítás után a kristályos 3-[N-(3-fenil-propil)-N-metilaminoj-propionsav-hidrokloridot nyerjünk. 2. példa Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan a következő vegyületekből 3-(3-fenil-propil-amino)-propionsav-hidroklorid (bomlás közben olvad 219°-on); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
