202873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszimmetriásan módosított bór-hidrid típusú vegyületek előállítására
1 HU 202 873 B 2 redukálószer előállítására használt oldószert is használhatjuk, önmagában, vagy a fenti oldószerekkel kombinálva. A reakciót általában a fentebb említett inert gázatmoszférában játszatjuk le. A hőmérséklet általában -30 °C és 100 "C között változhat, ipari megvalósítás során általában -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A fenti redukálás adott esetben sav jelenlétében is végrehajtható, különösen abban az esetben, ha a találmány szerinti redukálószer előállítását nátrium-bórhidriddel végeztük, a (II) általános képletú keton (E)- és (Z)-formája közötti izomerizáció ez esetben gátolt, miáltal a (III) általános képletú optikailag aktív alkohol hozama növelhető. Savként például Lewis-féle savat - így titán-tetrakloridot, bór-trifluorid-éterátot, alumínium-kloridot -, karbonsavakat - például ecetsavat, klór-ecetsavat, propionsavat -, vagy ásványi savakat - például sósavat, kénsavat, foszforsavat - használhatunk. A fenti savak moláris aránya a ketonszármazékhoz viszonyítva általában 0,01:1-1:1 között változhat, előnyösen 0,01:1-0,5:1 lehet. Miután a redukiót a fenti módon kiviteleztük, a reakcióelegyhez általában egy ásványi sav - péládul sósav vagy kénsav - vizes oldatát adjuk, a szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól, vízzel mossuk, majd szárítjuk, végül a szerves oldószert ledesztilláljuk. A fenti eljárással magas hozammal állíthatjuk elő a (III) általános képletú optikailag aktív alkoholszármazékot. A termék optikai tisztaságát vagy a termék optikai forgatóképességének mérésével határozzuk meg, vagy optikailag aktív töltető oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással közvetlenül mérjük az enantiomerek arányát. Az eljárásban használt optikailag aktív amino-alkohol - a szférikus konfiguráció megváltozása nélkül - könnyen visszanyerhető, ha a reakcióelegyből nyert vizes fázishoz vizes lúgoldatot adunk, majd szerves oldószerrel extraháljuk. A visszanyert optikailag aktív amino-alkoholt újra felhasználhatjuk. A találmány szerinti eljárást a korlátozás szándéka nélkül az alábbi kiviteli példák segítségével kívánjuk közelebbről ismertetni. 1. példa 0,338 g (+)-norefedrin-hidrogén-kloridot nitrogénatmoszférában 5 ml deutero-kloroformban szuszpendálunk, majd -30 °C-ra hútjük, és hozzáadunk 0,0681 g nátrium-bór-hidridet 1 ml dimetil- formamidban. Az elegy hőmérsékletét 2 óra alatt -30 °C-ról szobahőmérsékletre elmeive, 87 ml hidrogéngáz fejlődése közben a találmány szerinti redukálószer oldatát kapjuk. A kapott oldat B magmágneses rezonancia spektruma (standard, BF3»OEt2) -20,95 ppm és +7,21 ppm. Az oldatot ezután 6 ml 2,5 n vizes nátrium-hidroxidoldattal megbontjuk, a szerves fázist vízzel mossuk és szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az elválasztás n-hexán és etil- acetát 1:1 arányú elegvével végezzük. 0,112 g kristályos anyagot kapunk. nB magmágneses rezonancia spektrum (standard, BF3*OEt2): - 20,5 ppm Olvadáspont: 93-95 "C (bomlás közben). A fenti kristályos anyag röntgen-diffrakciós vizsgálat szerint az (1) képletú bór-hidrid-származékkal azonos. [a]n>-+49,7° (c-1,0, tetrahidrofurán). 2. példa Az 1. példában leírtak szerint eljárva, de dimetilformamid helyett deutero-(dimetil-formamid)-ot használva az alábbi fizikai tulajdonságokkal rendelkező találmány szerinti vegyület oldatához jutunk: 'h magmágneses rezonancia spektrum [CDCl3-DMF-d7, 8 (ppm)]: 0,97 (d), 1,04 (d), 2,75-3,15 (m), 3,1-3,5 (széles), 4,2-4,7 (széles), 5,18 (d), 7,31 (s). 3. és 4. példa A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy (+)-norefedrin-hidrogén-klorid helyett (+)-l-(2,5-dimetil-fenil)-2-amino-l-propanol-hidrogén -kloridot, illetve (-)-l-a-naftil-2-amino-l-propanolhidrogén-kloridot használunk. A találmány szerinti redukálószer oldatának fizikai tulajdonságai az 1. táblázatban láthatók. 1. táblázat Példa száma nB NMR spektrum [8(ppm)] 3.-20,6, +6,5 4.-20,3, +6,4 5. példa 0,272 g (1,8 mmól) (+)-norefedrin 4 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatát nitrogénatomoszférában -78 °C- on 1,8 ml (0,9 mmól) 0,5 mól/l-es diborán-tetrahidrofúrán-oldat és 2 ml 1,2-diklór-etán elegyébe csepegtetjük, majd a kapott elegy hőmérsékletét közel 2 óra alatt -78 °C-ról szobahőmérsékletre emeljük. A kapott oldat nB magmágnenses rezonancia spektruma: -20,7 ppm és +7,7 ppm. 6. példa 0,338 g (1,8 mmól) (+)-norefedrin-hidrogén-kloridot nitrogénatomoszférában 5 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk, majd -30 °C-ra hútjük, és hozzáadunk 0,0681 g (1,8 mmól) nátrium-bór-hidridet 1 ml dimetilformamidban oldva. A kapott szuszpenzió hőmérsékletét -30 °C-ról szobahőmérsékletre emeljük közel 2 óra alatt, eközben 87 ml hidrogéngáz fejlődik. A szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 0,39 g (1,2 mmól) (E)-l(2,4-diklór-fenil)-2-(l ,2,4-triazol-1 -il)-4,4-dimetil-1 -p entén-3-on (E/Z-99,9/0,1) 4 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát adjuk, majd az elegyet 23 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 6 ml 2 mól/l-es hidrogén- klorid-oldatot, és 2 órán át tovább keverjük az elegyet. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 2 g szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. Csökkentett nyomáson végzett koncentrálás után 0,39 g (-)-(E)-1 -(2,4-diklór-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-1 -il)-4,4-di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
